Pont protéique brisé lié aux traits du syndrome de Rett

La protéine altérée dans le syndrome de Rett se lie généralement à la chromatine sur des emplacements où il existe des marqueurs moléculaires spécifiques.

spectrumnews.org Traduction de "Broken protein bridge linked to Rett syndrome traits" par Angie Voyles Askham / 1er mars 2021

Méthylation © Spectrum News Méthylation © Spectrum News
La modification d'une protéine liée au syndrome de Rett de manière à ce qu'elle ne puisse pas se lier à un type particulier de marqueur d'ADN entraîne des traits qui rappellent le syndrome, selon une nouvelle étude chez la souris. Les résultats pourraient aider à expliquer l'apparition tardive du syndrome chez les humains : le marqueur n'apparaissant qu'après la naissance, l'incapacité à s'y lier ne devient un problème qu'après l'âge de 6 mois

Le syndrome de Rett est une condition neurodéveloppementale rare caractérisée par des troubles de la respiration et du mouvement, ainsi que par des traits ressemblant à l'autisme, tels que des comportements répétitifs et des difficultés sociales.

La condition découle le plus souvent de mutations qui entraînent la perte de la protéine MECP2, qui agit généralement comme un pont : d'un côté, elle se lie à des protéines supplémentaires et de l'autre, à la chromatine, ou à des complexes d'ADN enroulés, qui ont été marqués d'un groupe méthyle. Ce marquage, appelé méthylation, aide à réguler l'expression des gènes.

Un type de marqueur méthyle auquel la MECP2 est connue pour se lier, la mCG, se trouve dans les cellules de tout le corps ; un autre, la mCAC, est particulièrement abondant dans les neurones. Les niveaux de mCAC et de MECP2 augmentent tous deux chez les souris de type sauvage jusqu'à l'âge de 5 semaines environ, âge auquel les souris du modèle Rett ont tendance à présenter les caractéristiques du syndrome.

Le moment choisi "a toujours semblé étrange", explique Rebekah Tillotson, chercheuse postdoctorale à l'Hôpital pour enfants malades de Toronto, au Canada. Il n'était pas clair si une pénurie de MECP2 en général ou de mCAC non liée spécifiquement a conduit à l'apparition de traits vers cet âge chez les souris modèles Rett.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé CRISPR pour concevoir des souris qui fabriquent une version de la protéine MECP2 qui ne peut pas se lier au marqueur mCAC mais qui peut se lier à la mCG. L'équipe a découvert que ces animaux présentaient des traits ressemblant à ceux de la protéine Rett.

"Cela suggère que l'un des principaux facteurs du syndrome de Rett est la perte d'interprétation de cette méthylation neuronale spéciale", explique Harrison Gabel, professeur adjoint de neuroscience à l'université de Washington à St Louis, Missouri, qui n'a pas participé à l'étude.

"Si nous voulons trouver comment traiter le syndrome de Rett, nous ferions mieux d'essayer de [comprendre comment] réparer ce dysfonctionnement", dit Gabel.

Combler les lacunes

D'une certaine manière, les souris modifiées ressemblaient aux souris modèles de Rett qui n'avaient pas de MECP2, a constaté l'équipe.

À l'âge de six semaines, par exemple, les souris MECP2 modifiées ont commencé à présenter des mouvements atypiques. Elles ont obtenu de mauvais résultats aux tests de coordination motrice et d'apprentissage, et ont également montré des niveaux d'anxiété inhabituellement bas : Contrairement aux souris sauvages, elles n'ont pas eu tendance à éviter les régions ouvertes dans un labyrinthe, où les souris se sentent généralement vulnérables.

Mais contrairement à la plupart des souris modèles de Rett, qui ont tendance à être moins actives que les souris sauvages, les souris MECP2 modifiées étaient hyperactives. Et elles n'ont pas eu les tremblements que les souris modèles Rett ont habituellement.

Les souris MECP2 altérées sont mortes prématurément, à un âge médian de 29,5 semaines - plus tôt que les souris typiques mais plus tard que les souris qui n'ont pas de MECP2, qui ont tendance à survivre jusqu'à environ 8 semaines. Les résultats ont été publiés en janvier dans Molecular Cell.

Comme ces souris imitaient les souris modèles de Rett à certains égards mais pas à d'autres, il se peut que la méthylation de la mCAC, "bien que significative, ne rende pas compte de la totalité de la fonction de la MECP2", explique Qiang Chang, professeur de génétique médicale et de neurologie à l'université du Wisconsin-Madison, qui n'a pas participé aux travaux.

Des expériences supplémentaires, dans lesquelles les chercheurs bloquent plutôt la capacité de la protéine à se lier aux marqueurs mCG, permettraient de distinguer les effets des deux types de méthylation de l'ADN, dit-il.

Même sans cette information, cependant, les modifications de la régulation de la chromatine laissent entrevoir de nouvelles options thérapeutiques, explique Mme Tillotson. Un tiers des gènes perturbés chez les souris altérées des modèles MECP2 et Rett se chevauchent, montre l'étude, et un sous-ensemble avait été précédemment lié à d'autres conditions neurologiques, ce qui suggère que ces gènes pourraient être des cibles potentielles pour le traitement.

Et parce que la dysrégulation de la chromatine joue un rôle dans de nombreuses conditions de développement neurologique, y compris certaines formes d'autisme, l'étude de ces gènes candidats pourrait également fournir un aperçu des mécanismes communs à d'autres conditions rares, dit-elle.


Explications : le lien entre le syndrome de Rett et l'autisme

24 oct. 2019 - Le syndrome de Rett ne fait plus partie des troubles du spectre de l'autisme dans les classifications internationales. Points communs et différences.

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