Une chercheuse sur le syndrome du X fragile se penche sur la COVID-19

Une chercheuse qui travaille sur le syndrome de l'X fragile teste un médicament développé dans ce cadre chez des souris exposées au SRASQ-CoV-2. Elle explique pourquoi.

spectrumnews.orgTraduction de "Fragile X researcher takes on COVID-19" par Laura Dattaro / 2 mars 2021
Expert : Cara Westmark, Professeure assistante, Université du Wisconsin-Madison

Cara Westmark Cara Westmark
Lorsque le SRAS-CoV-2, le coronavirus responsable de la pandémie actuelle, est apparu pour la première fois aux États-Unis l'année dernière, Cara Westmark n'a pas pu dormir. Cara Westmark étudie le syndrome de l'X fragile, une condition génétique qui implique souvent l'autisme - et elle ne pouvait s'empêcher de penser aux parallèles intrigants qu'elle avait remarqués entre l'X fragile et la COVID-19, la maladie causée par le SRAS-CoV-2.

Le syndrome de l'X fragile est généralement dû à des mutations qui réduisent au silence le gène FMR1, freinant la production d'une protéine appelée FMRP et entraînant la synthèse incontrôlée d'autres protéines. Le SRAS-CoV-2, qui contient une seule longue séquence d'ARN, détourne la même machine de production de protéines pour produire davantage de virus, rendant ainsi les gens malades. Des médicaments conçus pour contrecarrer la synthèse des protéines pourraient-ils aider dans les deux cas ? "L'idée m'a tenu éveillée la nuit pendant une semaine", explique Mme Westmark, professeure adjointe de neurologie à l'université du Wisconsin-Madison.

En août, Mme Westmark a exposé son idée dans "Frontiers in Cell and Developmental Biology", et elle est sur le point de commencer à tester un médicament - développé en tenant compte du X fragile - chez des souris exposées au SRAS-CoV-2. Spectrum a parlé à Mme Westmark du travail laborieux de collecte de données pendant une pandémie et de ce que ses résultats pourraient signifier pour les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile.

Spectrum : Sur quoi travailliez-vous lorsque la pandémie a frappé pour la première fois ?

Cara Westmark : Quand la COVID a frappé, nous étions au milieu d'une grande étude, et notre campus a renvoyé tous les étudiants chez eux à cause du virus. A l'époque, j'avais deux étudiants de premier cycle dans le laboratoire et les scientifiques qui travaillent avec moi. Nous travaillons avec un modèle de souris pour le syndrome de l'X fragile. Nous étudions les interventions pharmaceutiques et diététiques pour voir si nous pouvons identifier les interventions potentielles.

Nous avons pu obtenir la permission de rester ouverts parce que nous avions eu des souris suivant des régimes spéciaux pendant plusieurs mois et que nous étions en plein milieu des tests, et cela aurait été une grande perte. Lorsque nous avons terminé [ces tests], le campus rouvrait en juillet, nous avons donc eu de la chance.

S : Comment vous est venue l'idée de réutiliser des médicaments X fragiles pour la COVID-19 ?

CW : La fermeture m'a fait réfléchir à la recherche sur les virus. Et je me suis dit : "Je me demande si on sait quelque chose sur la FMRP et les virus ?" J'ai donc fait des recherches en ligne, et il y avait un article sur la FMRP et les virus. Il a montré que la FMRP limite la croissance du virus Zika.

La FMRP est une protéine qui n'est pas exprimée dans l'X fragile. Cette protéine joue un rôle essentiel dans de nombreux processus de l'organisme. Elle se lie à des centaines d'ARNm différents dans le cerveau, ce qui affecte de nombreuses voies de signalisation.

Étant une protéine qui se lie à l'ARN et à de nombreux ARN, on s'attendrait à ce qu'elle se lie également à l'ARN viral. Les travaux sur le virus Zika m'ont fait réfléchir : "Je me demande si la FMRP se lierait à l'ARN du SRAS-CoV-2 ? Et si c'est le cas, pourrions-nous cibler le virus SRAS-CoV-2 en utilisant des médicaments que nous testons déjà en laboratoire pour le X fragile ?

Les médicaments que nous testons affectent les voies de synthèse des protéines. La FMRP se lie à de nombreux ARNm pour réguler leur synthèse protéique. Lorsque la FMRP est liée, la synthèse des protéines est inhibée. Et lorsque la FMRP est libérée, la synthèse des protéines se poursuit. Dans le cas de l'X fragile, lorsque vous n'avez pas de FMRP, vous avez cette synthèse protéique excessive et non régulée. Le domaine de l'X fragile a été l'un des principaux centres d'intérêt : Qu'est-ce qui agit en amont de la FMRP, et comment pouvons-nous cibler cela pour inhiber la synthèse des protéines ?

Un candidat est le récepteur métabotropique du glutamate 5 (mGluR5). Il existe de nombreux médicaments qui inhibent le mGluR5, dont beaucoup ont été testés sur des souris et dans des essais cliniques pour refuser la synthèse des protéines et essayer de sauver des phénotypes. Mon idée était la suivante : Et si nous pouvions inhiber la synthèse des protéines dans le modèle SRAS-CoV-2 avec des inhibiteurs de mGluR5 ?

S : Comment les inhibiteurs de mGluR5 pourraient-ils fonctionner dans le modèle COVID-19 ?

CW : Le virus est simple : C'est cette enveloppe avec une molécule d'ARN simple brin à l'intérieur. Il est totalement dépendant de la cellule hôte, de la cellule humaine, pour se propager. Quand il entre dans la cellule, il commence à recruter des protéines de la cellule hôte. Et l'une d'entre elles pourrait être la FMRP, ainsi que d'autres protéines - comme les ribosomes et autres protéines de liaison à l'ARN - qui sont nécessaires à la synthèse des protéines. Si elle ne peut pas les recruter, et si elle ne peut pas se propager, elle ne peut pas fabriquer de protéines virales et se répliquer. Si nous pouvions bloquer la réplication du virus avec des inhibiteurs de mGluR5, cela pourrait ralentir le virus jusqu'à ce que le système immunitaire de l'organisme puisse prendre le relais et commencer à le combattre.

S : Quelle a été votre première étape après avoir eu l'idée de réutiliser ces médicaments pour la COVID-19 ?

CW : J'ai contacté toutes les personnes auxquelles je pouvais penser pour obtenir leur aide et leur avis sur la manière d'aller de l'avant. C'était un peu lent au début pour obtenir l'adhésion des gens. Ils ont pensé que c'était une excellente idée, mais qu'il nous fallait beaucoup plus de preuves en laboratoire pour l'étayer. J'ai donc contacté quelques personnes sur le campus, dont Yoshihiro Kawaoka. Il a un laboratoire ici et un autre au Japon, et il était au Japon à l'époque. Et il m'a dit : "Bien sûr, nous allons tester la substance." Il avait un modèle cellulaire qu'il pouvait infecter avec le virus SRAS-CoV-2 et ensuite traiter avec un médicament que nous leur avons envoyé et voir s'il pouvait inhiber la réplication.

En avril, nous avons envoyé un inhibiteur du mGluR5 de qualité laboratoire appelé CTEP au laboratoire de Kawaoka au Japon, et il l'a testé. Et les [résultats suggèrent que] le médicament a fonctionné. Mais il est difficile de savoir pour l'instant si nous avons pu obtenir le médicament à des niveaux suffisamment élevés in vivo pour inhiber le virus.

En attendant, nous avons fait des modélisations informatiques et moléculaires et nous avons découvert que l'ARN du SRAS-CoV-2 est rempli de zones qui devraient se lier à la FMRP. Il pourrait agir comme un puits s'il se lie à une grande partie de la FMRP. Cela pourrait signifier qu'il n'y a pas de FMRP dans les autres parties de la cellule pour remplir sa fonction normale.

Il pourrait y avoir une mauvaise régulation dans d'autres protéines dont les cellules ont besoin pour fonctionner normalement. Par exemple, certaines personnes infectées par le virus ont ce que l'on appelle une "tempête de cytokines" de protéines inflammatoires. Les personnes se retrouvent à l'hôpital et doivent être traitées en raison de la réaction inflammatoire. Si la FMRP a pour fonction normale d'inhiber la production de cytokines, et que tout d'un coup la FMRP est liée à ce virus, alors vous pourriez produire davantage de cytokines ou d'autres protéines qui sont nuisibles parce que vous avez perdu la régulation normale de ces protéines.

Il existe des preuves dans la littérature que le mGluR5 et la FMRP sont impliqués dans certaines de ces voies. Il y avait donc un peu plus de preuves que peut-être le traitement avec un inhibiteur du mGluR5 en amont et le contournement de la FMRP de cette façon pourrait être bénéfique pour le traitement du SRAS-CoV-2.

S : Où voulez-vous en venir ?

Ce sur quoi nous travaillons actuellement, c'est de tester ces médicaments sur un modèle animal. Les souris ne sont pas infectées par le CoV-2 du SRAS, car elles n'ont pas le récepteur que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules. Mais les gens ont fabriqué des animaux transgéniques qui expriment ce récepteur. En été, nous avons pu acquérir certaines de ces souris, et je les ai croisées avec nos souris FMR1-knockout.

La première expérience consistera à les infecter avec le SARS-CoV-2, et nous verrons si le virus se réplique davantage chez les souris X fragiles que chez les souris sauvages. Nous supposerons que chez les souris dépourvues de FMRP, l'infection se produira beaucoup plus rapidement et aura peut-être une pathologie plus grave. Peut-être que les souris mourront plus rapidement que les autres.

Après cela, la prochaine étape sera de prétraiter avec notre inhibiteur mGluR5 et de voir si nous pouvons ralentir le virus et si nous pouvons sauver les animaux qui sont infectés.

S : Comment votre approche du travail a-t-elle changé alors que la pandémie s'est poursuivie ?

CW : Au début, j'ai ressenti ce sentiment d'urgence alors que nous savions si peu de choses sur le virus. C'était difficile. J'ai pensé que c'était une idée passionnante, mais nous avions besoin de tant de données, et il est évident que la collecte de ces données prend beaucoup de temps. Les vaccins et les autres médicaments sont maintenant disponibles, donc l'urgence n'est pas aussi grande qu'en mars, juillet et août par exemple.

Mais nous avons envoyé plusieurs demandes de subvention pour poursuivre le travail. J'espère que quelque chose sera financé, car j'espère que cela s'appliquera plus largement à de multiples virus. La FMRP est une protéine qui se lie si fortement à l'ARN. Il a déjà été démontré qu'elle est impliquée dans le virus Zika, et si nous montrons qu'elle est impliquée dans le SRAS-CoV-2, il est probable qu'elle se lie à de multiples virus. Peut-être que cela pourrait être une stratégie thérapeutique générale pour - qui sait ? - le rhume ou le prochain virus du SRAS ou le prochain virus de la grippe. Nous pourrions peut-être mettre au point un mécanisme moléculaire à cibler qui pourrait être bénéfique pour les infections multiples.

S : Le travail que vous faites sur le CoV-2 du SRAS peut-il nous apprendre des leçons sur le X fragile ou sur la façon de le traiter ?

CW : Une façon d'y parvenir serait de rendre nos souris X fragile plus sensibles aux infections. Les patients et les membres de leur famille pourraient alors être plus sensibles également, et il serait bon qu'ils le sachent.

De plus, certains des médicaments testés pour la COVID-19 pourraient être bénéfiques pour l'X fragile. L'antibiotique commun minocycline et le médicament contre le diabète metformine sont tous deux utilisés en dehors des indications de prescription pour l'X fragile. S'il existe des médicaments qui sont utilisés pour atténuer la réplication du virus, peut-être que quelque chose comme cela pourrait être réutilisé pour l'X fragile également.

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