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Billet de blog 3 nov. 2022

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La signature cérébrale de l'autisme est plus prononcée dans les zones sensorielles

Déplacement cérébral : Les différences d'expression génétique liées à l'autisme sont plus prononcées dans les aires de Brodmann 17 - qui traite les informations visuelles - et 7 - qui intègre les informations visuelles et motrices - , vers l'arrière du cerveau.

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Illustration 1
Le discours d'ouverture de l'INSAR suggère que les différences cérébrales sont en corrélation avec la cognition - et non avec le diagnostic.

spectrumnews.org Traduction de "Autism brain signature most pronounced in sensory areas" - Niko McCarty - 2 novembre 2022

Les différences d'expression génétique liées à l'autisme apparaissent dans tout le cortex cérébral, mais sont plus prononcées dans les parties sensorielles du cerveau, comme le cortex visuel. Ces résultats, issus d'une vaste analyse de séquençage de l'ARN, sont publiés aujourd'hui dans Nature.

"Il existe des différences bien connues entre l'avant et l'arrière du cerveau en ce qui concerne la configuration du cortex", explique Michael Gandal, professeur associé de psychiatrie à l'université de Pennsylvanie à Philadelphie, qui a participé à l'étude. Mais dans le cas de l'autisme, davantage de gènes sont déréglés "à mesure que l'on se dirige vers l'arrière du cerveau, ce qui nous donne quelques indices sur l'origine, potentiellement développementale, du moment où ces changements se produisent".

Des études antérieures ont montré que les régions cérébrales disparates ont tendance à être plus homogènes, au niveau moléculaire, chez les personnes autistes que chez les personnes non autistes. En d'autres termes, les différences d'expression génétique entre les régions postérieures et antérieures, qui sont généralement prononcées chez les personnes non autistes, sont relativement atténuées chez les personnes autistes. D'autres études ont trouvé une autre "signature moléculaire" propre à l'autisme : une diminution de l'expression des gènes liés aux neurones et aux synapses et une augmentation de l'expression de ceux liés aux astrocytes, à la microglie et aux processus immunitaires.

Mais ces signatures sont basées sur de petits échantillons limités aux zones d'association des lobes temporal et frontal, qui contrôlent les fonctions d'ordre supérieur comme la cognition, le langage et le comportement social.

La nouvelle étude confirme et élargit ces résultats antérieurs. Son analyse des données provenant de 11 régions corticales différentes dans les quatre lobes - frontal, pariétal, temporal et occipital - a révélé que les différences d'expression génétique dans l'autisme sont plus prononcées dans deux zones sensorielles situées vers l'arrière du cerveau : l'aire 17 de Brodmann (BA17), qui traite les informations visuelles, et l'aire 7 de Brodmann, qui intègre les informations visuelles et motrices.

"Il était surprenant de constater que ces gènes [liés à l'autisme] s'exprimaient sur toute la surface corticale et qu'ils étaient particulièrement enrichis dans le cortex visuel primaire et les aires sensorielles primaires, plutôt que dans les aires d'association", explique Arnold Kriegstein, professeur de neurologie à l'université de Californie à San Francisco, qui n'a pas participé aux travaux. "Je pense que la plupart des gens ne soupçonneraient pas que ces régions sont les plus vulnérables".

Gandal et ses collègues ont analysé 725 échantillons de cerveau post-mortem provenant de 49 personnes autistes et de 54 témoins non autistes. Ils ont constaté que les cerveaux des personnes autistes présentaient une dysrégulation de 4 223 gènes et de 9 474 isoformes de gènes - des ARNm provenant de la même partie du génome mais dont les séquences codant les protéines sont souvent différentes.

"La taille de l'échantillon [de cette étude] est supérieure à celle de ses prédécesseurs, et de beaucoup, pour autant que je puisse en juger", déclare Jakob Grove, professeur associé de biomédecine à l'université d'Aarhus, au Danemark, qui n'a pas participé à l'étude. "Ce seul fait leur donne une bien meilleure puissance pour détecter de nouvelles relations. Leurs résultats nous permettent d'entrevoir les mécanismes moléculaires en jeu."

Les gènes déréglés ne sont pas non plus répartis au hasard entre différents processus cellulaires. "Ils se trouvent dans des types de cellules très spécifiques" - en particulier les neurones, les oligodendrocytes et la microglie - "ayant un impact sur des processus biologiques très spécifiques, et ils représentent donc des programmes coordonnés", explique le chercheur de l'étude, Daniel Geschwind, professeur distingué de neurologie, de psychiatrie et de génétique humaine à l'université de Californie à Los Angeles.

Dans l'ensemble du cortex, 13 modules génétiques (groupes de gènes présentant des profils d'expression similaires) présentaient des variations régionales ; tous ces modules suivaient un gradient antérieur-postérieur, ce qui signifie qu'ils étaient le plus dérégulés vers l'arrière du cerveau. Dans la région BA17, les gènes dysrégulés comprennent SOX4 et SOX11, deux facteurs de transcription qui favorisent la différenciation neuronale, et SCN9A, qui code pour un canal sodique important pour la signalisation cellulaire.

Dans cette seule région, plus de 3 200 gènes ont été exprimés de manière différentielle par rapport au tissu cérébral non autiste. Un gène, appelé ETV4, code pour un facteur de transcription qui aide les dendrites à se développer et à se connecter aux neurones. Les gènes qui sont régulés par ETV4 étaient également réduits dans la région BA17 des échantillons de cerveau autistique.

Le principe du séquençage de l'ARN est simple : extraire les ARN d'une tranche de tissu cérébral, les convertir en ADN et les séquencer. Mais il s'accompagne d'une mise en garde importante : les chercheurs ne peuvent pas toujours être sûrs que les "gènes dysrégulés" sont causés par des changements moléculaires réels à l'intérieur des cellules et ne reflètent pas plutôt des différences dans le nombre de types de cellules.

Lorsque Geschwind a soumis l'article, dit-il, l'un des évaluateurs a déclaré que le travail n'était pas remarquable parce que les différences d'expression des gènes sont "manifestement toutes dues à la composition des cellules".

Pour réfuter cette idée, l'équipe de Geschwind a séquencé les ARN de plus de 250 000 cellules individuelles prélevées chez six personnes autistes et six personnes non autistes. Cette analyse a montré que les personnes autistes ont légèrement plus d'astrocytes et moins de neurones excitateurs, mais les différences dans le nombre de types de cellules n'étaient pas assez importantes pour expliquer les résultats.

"Cette étude pose la question, au niveau de la cellule unique, de savoir si les changements que nous observons sont uniquement dus à des modifications de la composition cellulaire, ou s'il s'agit en fait de modifications des voies moléculaires et de la signalisation à l'intérieur des cellules", explique Geschwind. "C'est cette dernière hypothèse. Nous pouvons l'affirmer de manière très concluante."

Gandal et Geschwind testent maintenant diverses hypothèses pour expliquer leurs résultats. Étant donné que les gènes déréglés apparaissent principalement dans les zones du cerveau qui reçoivent des instructions du thalamus, lequel transmet les informations sensorielles de la périphérie, "certains d'entre eux pourraient sous-tendre le type d'hypersensibilité sensorielle que l'on observe dans l'autisme", déclare Geschwind.

Ils sont en train d'étendre leurs analyses pour inclure le thalamus. "Si notre hypothèse est correcte, à savoir qu'il s'agit du reflet de l'entrée sensorielle dans le cortex, nous nous attendons à ce que le thalamus, qui est la principale station de relais des informations sensorielles dans le cerveau, présente un schéma similaire" de gènes dysrégulés, explique Gandal.

Mais il y a beaucoup plus à explorer en dehors de ces régions sensorielles. Des parties non corticales du cerveau, notamment les régions motrices du cervelet et du tronc cérébral, ont également été mises en cause dans l'autisme, explique Kriegstein. "Il serait vraiment fascinant d'étendre une étude comme celle-ci à l'ensemble du cerveau, car il est probable qu'il y ait là aussi des surprises."

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/JJSQ6746

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