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Billet de blog 4 janv. 2023

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Quelles sont les prochaines étapes de la recherche sur le syndrome d'Angelman ?

Une réunion au Texas se penche sur l'avenir du traitement, après deux échecs en 2020.

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spectrumnews.org Traduction de "What next for Angelman syndrome therapeutics?" - 20 octobre 2022 - Angie Voyles Askham

Par un jour pluvieux de novembre 2020, dans un bureau exigu d'un espace de coworking WeWork du centre de Manhattan, Jeremy Levin, directeur général d'Ovid Therapeutics, raccroche le téléphone. Le médecin-chef de son entreprise vient de lui dire de rassembler l'équipe ; les résultats de l'essai pivot de l'entreprise sont prêts et ils doivent discuter des données. Après six ans de recherches intenses et une énorme quantité d'argent - dont 10 millions de dollars provenant de sa famille - Levin était sur le point d'apprendre comment le traitement de son entreprise pour le syndrome d'Angelman s'était comporté par rapport au placebo.

Levin a réuni ses collègues dans une minuscule salle de conférence aux murs de verre. Tous avaient à l'esprit la communauté Angelman - les personnes atteintes du syndrome ont souvent besoin d'un aidant tout au long de leur vie ; elles peuvent avoir des crises, une mobilité limitée et une élocution minimale. Il n'y a rien d'approuvé pour le syndrome, mais les premières données des essais d'Ovid sur le gaboxadol, un médicament développé à l'origine pour traiter l'insomnie, laissaient entendre qu'il pouvait améliorer le sommeil des personnes atteintes du syndrome. Même ce petit changement pourrait améliorer radicalement la qualité de vie d'une personne.

Ces réflexions avaient pour toile de fond une récente déception dans ce domaine. Un mois auparavant, les participants à un essai clinique recevant la dose la plus élevée de GTX-102, un nouveau traitement pour le syndrome d'Angelman développé par la start-up GeneTx basée en Floride en partenariat avec la société pharmaceutique Ultragenyx, avaient signalé un effet secondaire temporaire de faiblesse des membres et d'incapacité à marcher. La Food and Drug Administration (FDA) américaine avait mis l'essai en suspens.

    "Plus l'effet placebo est important, plus il est difficile de détecter un effet médicamenteux". Ina Brünig-Traebert

Le médecin-chef d'Ovid a appelé dans la salle de conférence. Il est allé droit au but : il n'y avait pas de bénéfice statistiquement significatif pour les enfants ayant reçu du gaboxadol par rapport à un placebo. Le traitement a échoué. La salle est devenue silencieuse. Levin pense à la façon dont la société va devoir restructurer ses programmes et à la façon dont ses actions vont être malmenées. Mais il pense surtout aux familles et à l'immense déception qu'elles vont ressentir.

Levin se met à pleurer. Ses collègues, dont beaucoup avaient également consacré des années de leur vie à ce projet, ont pleuré eux aussi.

Nouvel angle : Après l'échec des essais de son médicament, le gaboxadol, Ovid Therapeutics a commencé à explorer une autre approche du traitement du syndrome d'Angelman. Photo : M. Scott Brauer.

Le hall d'entrée du Kalahari Resort à Round Rock, Texas - une ville en pleine expansion à quelques minutes d'Austin - évoque les vacances. Un couple portant des cocktails "à emporter" se promenait en tongs, et des enfants rieurs jouaient sur des chariots à bagages. Rebecca Burdine n'était pourtant pas là en vacances. En cette première semaine d'août 2022, la station accueillait la réunion annuelle de la Fondation du syndrome d'Angelman, qui rassemblait des chercheurs, des développeurs de médicaments et des familles d'enfants atteints de ce syndrome.

Burdine fait le lien entre ces trois types de congressistes. Elle est biologiste moléculaire et a fait partie du comité directeur de l'essai du gaboxadol d'Ovid, et elle est la mère de Sophie, 16 ans, qui est atteinte du syndrome d'Angelman. Mme Burdine était présente à la conférence en partie pour présenter un discours d'ouverture et animer une table ronde.

C'était la première réunion en personne pour la communauté depuis 2019, et en regardant les enfants atteints du syndrome d'Angelman marcher dans le hall et faire des gestes à leurs parents, Burdine s'est souvenue de Sophie, qui n'est de toute façon jamais loin de son esprit. Sophie se déplace en fauteuil roulant et ne peut pas parler, mais le domaine a progressé au cours de l'année et demie qui s'est écoulée depuis l'échec du gaboxadol, et Burdine, comme le reste des participants, était prudemment optimiste quant à l'avenir du traitement.

Cliniquement prouvé : La biologiste moléculaire Rebecca Burdine, qui faisait partie du comité directeur de l'essai du gaboxadol d'Ovid, a exhorté les chercheurs présents à la réunion de la Fondation du syndrome d'Angelman de cette année à se méfier de l'effet placebo dans leurs essais cliniques. Photo : Douglas Adesko.

Lundi, le premier jour de la conférence, dans une aile de la station éloignée de la piscine et de la salle de jeux, les chercheurs débordaient d'optimisme en discutant des dernières découvertes dans le domaine. Une grande partie de l'excitation tournait autour des travaux sur les oligonucléotides antisens (ASO), de courts brins de code génétique qui, lorsqu'ils sont injectés dans la moelle épinière, peuvent modifier l'expression des protéines dans le cerveau.

Les personnes atteintes du syndrome d'Angelman présentent des mutations ou une délétion de la copie maternelle du gène UBE3A. Comme la version paternelle du gène est généralement silencieuse dans le cerveau, il en résulte une absence totale de protéine UBE3A.

Les ASO pour le syndrome d'Angelman, comme le médicament GTX-102 d'Ultragenyx, désilencient l'UBE3A paternelle dans le but de rétablir les niveaux de protéine. Cette approche représente une avancée significative dans le traitement de cette maladie - et une raison de l'essor de ce domaine : le gaboxadol a été identifié comme un médicament potentiel pour Angelman en raison de sa capacité à équilibrer l'activité cérébrale, mais un ASO pourrait cibler la cause première du syndrome.

Le GTX-102 a été le premier ASO à atteindre les essais cliniques. Après près d'un an d'enquête sur la paralysie, la FDA a levé la suspension clinique, reconnaissant que le problème était temporaire et probablement causé par une inflammation au site d'injection. La société a mis à jour son protocole afin de limiter l'inflammation et d'utiliser une dose initiale plus faible. Elle était présente à la conférence pour partager les données préliminaires de l'essai de phase 1 et 2 qui a repris. Selon Ultragenyx, les enfants qui ont reçu des injections de GTX-102 ont montré des améliorations sur de multiples critères, y compris des évaluations de la fonction motrice, de la communication et du sommeil.

La société pharmaceutique Roche travaille également sur un ASO et a présenté de nouvelles recherches, soulignant comment son approche produit une protéine UBE3A durable dans le cerveau des singes - des résultats qui semblent de bon augure pour leur essai de phase 1 en cours.

    Les essais "peuvent échouer à tout moment à cause d'un effet secondaire". Elizabeth Berry-Kravis

Burdine a servi de modératrice pour les sessions. Certains des résultats étaient passionnants, mais elle ne pouvait s'empêcher d'éprouver une terrible impression de déjà vu. En tant que personne proche de l'essai du gaboxadol, Mme Burdine avait vu les premières données qui semblaient prometteuses, et pourtant cet essai s'était terminé par une déception.

Pour l'essai sur le gaboxadol, Ovid a établi une nouvelle échelle d'impression clinique globale et d'amélioration (CGI-I) spécifiquement pour le syndrome d'Angelman, et Burdine a aidé à la présenter à la FDA. Cette évaluation implique que des cliniciens formés comparent les capacités initiales d'un enfant - comme sa capacité à marcher ou à communiquer - avec ses capacités après le traitement dans l'essai clinique. Elle permet de tenir compte de la grande diversité des aptitudes initiales des personnes atteintes du syndrome d'Angelman. Roche a développé son propre CGI-I pour ses essais, que la société de biotechnologie Ionis utilisera également pour l'ASO qu'elle prépare. Ultragenyx a également développé un CGI-I et comparera les résultats obtenus avec cette version et celle de Roche.

Le problème, comme le sait Burdine, est que même les formes d'évaluation les plus récentes ne permettent pas toujours de saisir tous les avantages d'un traitement pour un enfant. Pire encore, les traitements pour de nombreuses maladies neurodéveloppementales, dont le syndrome d'Angelman, restent frustrants et sensibles à l'effet placebo dans les essais cliniques. Le simple fait d'inscrire un enfant à un essai - en lui donnant plus d'attention médicale et parentale - peut entraîner une amélioration de certaines compétences. Burdine sait que dans l'essai sur le gaboxadol, un enfant qui n'avait jamais marché auparavant a fait ses premiers pas - mais il s'est avéré qu'il avait reçu un placebo. Cette expérience a fait dire à Mme Burdine que, tant que des essais contrôlés par placebo ne seraient pas menés, il serait impossible de savoir si un traitement est efficace.

Mme Burdine a remercié les chercheurs pour leurs présentations, puis, la voix hésitante, a imploré les participants de continuer à discuter de la science et de ne se contenter que d'effets réels et forts.

"Ces enfants méritent ce qu'il y a de mieux", a-t-elle déclaré, avant de renvoyer tout le monde au dîner de réception.

Aller de l'avant : Les traitements destinés aux personnes atteintes du syndrome d'Angelman, comme Sophie, la fille de 16 ans de Rebecca Burdine, ont progressé au cours des 18 mois qui ont suivi l'échec du gaboxadol. Photo : Douglas Adesko.

Une façon d'éviter l'effet placebo est de s'appuyer sur des biomarqueurs objectifs. Selon des études antérieures, les personnes atteintes du syndrome d'Angelman semblent présenter des signaux électroencéphalographiques (EEG) atypiques. Une étude récente a révélé que, chez les personnes atteintes du syndrome, la force de ces signaux est en corrélation avec les capacités cognitives - ce qui suggère qu'un médicament qui normalise les signaux pourrait entraîner une amélioration d'autres aspects de la fonction cérébrale.

Lors de la conférence, un chercheur a présenté une nouvelle étude montrant qu'un ASO qui corrige les signaux EEG améliore également le sommeil dans un modèle de souris du syndrome d'Angelman, mais on ne sait pas s'il en sera de même chez l'homme.

Les premières données de l'essai en cours sur le GTX-102 ont montré une certaine normalisation des signaux EEG chez les enfants traités avec l'ASO, a déclaré Elizabeth Berry-Kravis, professeur de pédiatrie, de sciences neurologiques, d'anatomie et de biologie cellulaire au Rush University Medical Center à Chicago, Illinois, qui collabore avec la société sur cet essai. Mais l'équipe n'a pas constaté le même effet lorsqu'elle a repris l'essai à des doses plus faibles.

Alors que la communauté attend les résultats, les familles les observent de près. Mardi, lorsque la partie familiale de la conférence a commencé, les salles de conférence étaient remplies de familles et de soignants de personnes atteintes du syndrome d'Angelman.

    "C'est Sophie, aussi. Ce sont ses pairs". Rebecca Burdine

Ces salles étaient beaucoup plus grandes que celles des présentations de recherche, et les discussions étaient souvent ponctuées de cris - c'est ainsi que certaines personnes atteintes du syndrome d'Angelman, ou "anges", comme beaucoup de membres de la communauté les appellent, communiquent le mieux. La réunion est l'un des rares endroits où les aidants ne ressentent pas le besoin d'expliquer ou de s'excuser pour les différences de leur enfant, m'a dit une mère. Lors d'une présentation sur les mises à jour de l'industrie, un bambin récemment diagnostiqué avec le syndrome d'Angelman jouait dans le fond de la salle, son père le surveillant.

Cinq entreprises ayant des produits thérapeutiques en cours de développement sont montées sur scène pour présenter leurs données. Ultragenyx a fait part des mêmes résultats intermédiaires positifs du GTX-102 qu'elle avait décrits la veille. En donnant l'information aux familles, la société espère apaiser les inquiétudes qui subsistent dans la communauté au sujet de la suspension par la FDA, m'a dit Berry-Kravis lors de la conférence.

Roche poursuit son essai clinique de son ASO, le Rugonersen, a déclaré un représentant à l'auditoire. Et Ionis a lancé un essai clinique de son propre ASO, ION582, en décembre 2021. Parmi les autres traitements en cours de développement figurent une thérapie génique, encore au stade préclinique, de PTC Therapeutics, basée à South Plainfield, dans le New Jersey, et un médicament oral de la société australienne Neuren Pharmaceuticals qui vise à corriger la fonction synaptique et qui entre dans un essai de phase 2.

Les présentations ont été suivies d'un débat d'experts, au cours duquel le modérateur a demandé aux panélistes ce qui, selon eux, est le plus important pour le succès d'une thérapie. Ina Brünig-Traebert, directrice de l'équipe du programme mondial chez Roche, a répondu qu'il s'agissait de gérer le biais d'attente et de ne pas sauter aux conclusions prématurément - deux mesures prises pour "protéger" les études. En pratique, de nombreuses sociétés, dont Roche et Ionis, ne partagent pas les données intermédiaires de leurs essais, par crainte d'influencer les résultats ultérieurs. Aucun des ASO n'a fait l'objet d'un essai contrôlé par placebo, et les essais peuvent facilement être biaisés - même par trop de discussions sur les médias sociaux, a déclaré Rebecca Crean, directrice exécutive du développement clinique chez Ionis. Comme l'a dit Mme Brünig-Traebert dans sa présentation, "plus l'effet placebo est important, plus il est difficile de détecter un effet du médicament."

Cette protection doit être équilibrée, chercheurs et cliniciens en conviennent, avec le désir de donner de l'espoir aux familles. C'est en partie l'objet de la conférence : garder les entreprises et les chercheurs en contact avec les familles, tout en aidant ces dernières à voir ce qui pourrait se passer. Ce soir-là, le personnel du centre de villégiature a réservé toute la piscine - y compris les gigantesques toboggans aquatiques - pour une fête de la conférence. Après les présentations du mercredi, les parents ont persuadé leurs enfants de poser pour des photos avec les cliniciens spécialisés dans leur maladie rare.

Lors de la réception de la conférence du mercredi soir, des acteurs habillés en sirènes avec des queues entières ont été amenés dans la salle de réunion sur des chariots et installés devant une toile de fond sur le thème de l'océan pour divertir les enfants. Mme Burdine a observé une jeune fille atteinte du syndrome d'Angelman, assise les jambes croisées devant eux, hypnotisée.

Mme Burdine a de nouveau pensé à sa fille. Sophie, comme de nombreux enfants atteints du syndrome d'Angelman, communique avec un iPad. Un jour, il y a quelques années, elle criait et personne ne savait ce qui n'allait pas. Sophie a utilisé l'iPad pour taper "docteur, hôpital, bras, plâtre". Burdine ne savait même pas que Sophie connaissait le mot "plâtre". Une radiographie a révélé un os cassé à l'arrière du bras de Sophie. Burdine regarde les enfants qui se déplacent autour de la réception, la promesse qu'ils tiennent, et se dit : "C'est aussi Sophie. Ce sont ses camarades".

Une population diversifiée : La variété des capacités des personnes atteintes du syndrome d'Angelman rend difficile l'évaluation de l'effet d'un traitement. © Photographie de Douglas Adesko.

John et Ronda Casner étaient également présents à la réception. Ils sont grands-parents d'un "ange" et suivent la recherche depuis plus de 15 ans. Ronda Casner se souvient de l'annonce de la création du modèle de souris Angelman et de l'époque où les chercheurs se battaient encore pour désamorcer la copie paternelle d'UBE3A. L'idée de pouvoir diagnostiquer un enfant à un stade précoce et, un jour, de stimuler l'UBE3A suffisamment tôt pour affaiblir le syndrome, "au lieu d'essayer simplement de gérer le handicap", est particulièrement excitante, a déclaré John Casner.

Pourtant, les chercheurs gardent à l'esprit qu'un échec pourrait survenir à tout moment. Aussi prometteurs que les premiers essais aient pu paraître, le gaboxadol a fini par fonctionner chez les adultes mais pas chez les jeunes enfants - car, comme Levin et ses collègues l'ont découvert par la suite, le médicament agit sur un récepteur dont l'expression change à l'adolescence. De même, les essais "peuvent échouer à tout moment en raison d'un effet secondaire", a déclaré Mme Berry-Kravis, ajoutant qu'Ultragenyx, Roche et Ionis ont chacun choisi une formulation d'ASO légèrement différente pour leur traitement, et bien que ces différences puissent s'avérer négligeables, il est également possible qu'une petite modification de la molécule entraîne des effets secondaires néfastes dans un ASO et pas dans un autre.

Ces nouvelles modalités médicamenteuses représentent un réel espoir et la possibilité de faire plus que simplement "gérer le handicap", comme l'a mentionné John Casner. Cela signifie également que le domaine devra peut-être s'interroger sur ce que signifie le succès pour différents types de traitements. Pour certains, de petites améliorations sur l'échelle CGI - une meilleure nuit de sommeil et une meilleure coordination, par exemple - peuvent représenter un changement qui améliore de manière significative la qualité de vie de l'enfant. Cet effet peut être suffisant pour un médicament pris sous forme liquide, comme celui que Neuren est en train de développer.

Mais un ASO qui nécessite des ponctions lombaires mensuelles, ou une thérapie génique qui a des effets permanents, devrait avoir une exigence différente, m'a dit Levin. Ces médicaments comportent un risque plus élevé et doivent donc présenter des avantages plus importants.

L'avenir : Les nouveaux traitements à risque plus élevé pour la maladie d'Angelman doivent prouver qu'ils peuvent offrir de plus grands avantages, souligne Levin, photographié ici avec le scientifique Shing Hong d'Ovid. Photographie de M. Scott Brauer.

Au début du mois, Ovid a organisé une grande fête pour l'inauguration de ses bureaux dans le nouveau bâtiment Hudson Commons à New York. M. Levin, ses collègues et quelques familles qui ont participé aux essais d'Ovid se sont réunis sur une terrasse au 14e étage, entourés de gratte-ciel. Des leaders de la scène biotechnologique de New York et un représentant du bureau du président de l'arrondissement de Manhattan ont porté un toast à l'avenir de l'entreprise.

Ovid redouble d'efforts pour le syndrome d'Angelman et d'autres maladies neurologiques génétiques rares. Depuis l'arrêt de l'essai sur le gaboxadol, la société a lancé une nouvelle approche pour le syndrome d'Angelman, encore plus expérimentale que les ASO, en utilisant ce que l'on appelle un ARN en épingle à cheveux courte pour désamorcer l'UBE3A paternelle. Ces travaux en sont au stade des essais précliniques, et il faudra des années avant que les chercheurs aient des résultats à partager. Lorsqu'Ovid a lancé son premier essai sur le syndrome d'Angelman, elle était la seule entreprise sur le ring. Depuis, de nombreuses sociétés se sont lancées dans l'aventure, et plus de 20 produits thérapeutiques sont actuellement en cours de développement.

Au fur et à mesure que le domaine progresse, Levin et ses collègues espèrent également comprendre comment les personnes atteintes du syndrome d'Angelman réagissent au placebo, et comment la maladie affecte les personnes au fil du temps. À cette fin, Ovid a publié le mois dernier les données de son essai sur le gaboxadol contrôlé par placebo et a encouragé d'autres sociétés à faire de même.

Juste avant l'inauguration officielle de la nouvelle terrasse d'Ovid, avec la ligne d'horizon de Manhattan à sa gauche, M. Levin a de nouveau évoqué l'échec du gaboxadol. "Nous en avons tiré les leçons", a-t-il dit à la foule, "et nous réussirons".

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/WXTZ8587


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