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Billet de blog 11 oct. 2021

Trouver une voie pour les médicaments pour l'X fragile

Différents médicaments sont étudiés pour les personnes avec X fragile.

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spectrumnews.org Traduction de "Finding a path forward for fragile X drugs" par Chloe Williams / 23 septembre 2021

En juin 2020, le cannabidiol a rencontré ce qui est devenu un obstacle familier dans la recherche sur le X fragile : comme de nombreux candidats médicaments précédents, il a manqué sa cible principale lors des tests cliniques. Parmi les 109 jeunes atteints du syndrome du X fragile qui ont pris le médicament et les 101 qui ont pris un placebo, les chercheurs n'ont constaté aucune différence significative dans l'évaluation de l'évitement social.

Une analyse secondaire, prise en compte dans la conception initiale de l'essai, a cependant offert une lueur d'espoir. Un sous-ensemble de 91 participants a montré une nette amélioration de la même mesure après le traitement par le médicament, selon des résultats non publiés.

Dans ce groupe, le gène sous-jacent au syndrome du X fragile, appelé FMR1, est inondé de groupes méthyles, qui bloquent l'expression de la protéine FMRP. En revanche, les autres participants n'ont que des copies partiellement méthylées du gène et peuvent fabriquer davantage de FMRP.

"L'examen de la méthylation était très important pour trouver le sous-groupe qui avait la réponse la plus optimale", explique Randi Hagerman, directeur médical du MIND Institute de l'université de Californie à Davis, qui a dirigé l'un des sites de l'essai.

Les améliorations du sous-groupe n'atteignent que le seuil minimal d'une mesure de la signification statistique - elles ont une valeur p de 0,02 - et les résultats attendent d'être reproduits, ce à quoi travaille la société qui mène les essais, Zynerba Pharmaceuticals. Mais la conception de l'essai reflète un changement fondamental dans la manière dont les chercheurs tentent de faire progresser le développement de médicaments contre le syndrome de l'X fragile, l'une des principales causes héréditaires de déficience intellectuelle et d'autisme.

Un certain nombre d'équipes travaillant sur des traitements pour le syndrome de l'X fragile se sont tournées vers des biomarqueurs moléculaires et autres pour différencier leurs résultats et augmenter leurs chances d'identifier les patients qui répondent au traitement. Elles explorent également de nouveaux modèles d'étude et outils d'analyse des résultats. Leurs efforts orientent les essais de nouveaux médicaments, mais incitent également les scientifiques à réexaminer les candidats abandonnés.

"On a le sentiment général que nous abandonnons peut-être des médicaments potentiellement bénéfiques parce que nous ne faisons pas ces essais correctement", déclare Leonard Abbeduto, directeur du MIND Institute, qui a contribué à l'élaboration de nouvelles mesures des résultats pour les essais sur l'X fragile.

Blitz de biomarqueurs 

Un obstacle de longue date pour les essais de médicaments dans ce domaine est que, comme l'autisme, le syndrome de l'X fragile est très hétérogène. Selon Craig Erickson, professeur associé de psychiatrie au centre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati, dans l'Ohio, les personnes atteintes de cette maladie présentent généralement un excès de répétitions d'ADN dans la protéine FMR1, mais leurs niveaux d'expression de la FMRP varient, en partie en fonction de l'étendue de la méthylation.

Par conséquent, ils peuvent ne pas répondre de la même manière à un médicament.

Afin d'éliminer cette hétérogénéité et de prédire la réponse aux médicaments, les chercheurs étudient divers biomarqueurs, parfois en combinaison. Erickson, par exemple, dirige un petit essai explorant la façon dont les signatures électroencéphalographiques (EEG) changent lorsque les personnes atteintes du X fragile prennent une dose unique d'acamprosate, de lovastatine ou de minocycline.

Les enregistrements EEG des personnes avec le syndrome du X fragile diffèrent de ceux des personnes typiques, ont constaté Erickson et ses collègues. Au repos, par exemple, les personnes atteintes du syndrome du X fragile présentent souvent plus d'oscillations "gamma" à haute fréquence que les individus typiques. "C'est comme si le cerveau émettait des signaux à un kilomètre par minute", explique Erickson.

Mais les schémas EEG varient chez les personnes atteintes du X fragile avant même qu'elles ne prennent des médicaments : les hommes atteints du syndrome du X fragile ont tendance à avoir des niveaux d'oscillations gamma plus élevés que les hommes neurotypiques, tandis que les femmes atteintes du syndrome du X fragile ont des niveaux plus faibles que les femmes neurotypiques, par exemple. Et certains schémas correspondent à la sévérité des caractéristiques d'une personne, comme les difficultés de communication sociale et le quotient intellectuel.

L'équipe d'Erickson évalue si l'un des médicaments peut normaliser certains schémas EEG et comment ces changements sont liés à des améliorations des mesures de la cognition et du comportement. Les chercheurs examinent également les taux sanguins de FMRP, qui suivent de manière similaire la sévérité des traits du X fragile et peuvent sous-tendre les différences dans les réponses EEG.

D'autres essais en cours ont intégré différentes séries de biomarqueurs dans leurs protocoles. Parmi eux, une étude testant les effets de la metformine, un médicament contre le diabète, sur le comportement, le langage et la cognition des personnes atteintes du syndrome de l'X fragile, recueille également des informations à l'aide de tests EEG, oculométriques et moléculaires.

Les biomarqueurs sont sur le point de devenir encore plus importants au fur et à mesure que les chercheurs se dirigent vers des essais de traitements de thérapie génique pour le X fragile, dit Erickson. Comme ces traitements peuvent s'accompagner de risques et de coûts plus importants, il est crucial de savoir à l'avance qui est le plus susceptible d'en bénéficier.

De meilleures mesures 

La façon de mesurer l'efficacité d'un médicament constitue un autre problème pour les essais sur l'X fragile. La plupart se sont appuyés sur des rapports comportementaux tels que la Aberrant Behavior Checklist ( liste de contrôle des comportements aberrants), qui demande aux aidants d'évaluer les traits de caractère d'un enfant. Mais les parents peuvent anticiper que leur enfant va s'améliorer au cours de l'essai, ce qui peut fausser leurs évaluations. Dans plusieurs essais de médicaments, par exemple, les parents ont signalé des améliorations significatives même lorsque leur enfant prenait un placebo.

"Si le médicament avait eu un effet minime, nous ne l'aurions jamais su", déclare Elizabeth Berry-Kravis, professeur de neurologie infantile au Rush University Medical Center de Chicago (Illinois), qui a dirigé de nombreuses études sur l'X fragile.

Pour résoudre ce problème, elle et ses collègues ont validé le NIH Toolbox, une batterie de tests que les participants remplissent sur une tablette ou un ordinateur, en tant que mesure objective de la cognition chez les personnes présentant une déficience intellectuelle, y compris celles atteintes du syndrome du X fragile. Ils l'ont ensuite utilisé, ainsi que d'autres évaluations et biomarqueurs, dans une étude croisée pour évaluer la réaction de 30 hommes atteints du syndrome du X fragile à un médicament expérimental appelé BPN14770, qui augmente les niveaux d'une molécule impliquée dans l'apprentissage et la mémoire.

Les chercheurs ont rapporté en avril que la cognition s'était considérablement améliorée lorsque les hommes prenaient le médicament par rapport à ceux qui prenaient un placebo. "C'était un résultat important", dit Berry-Kravis. Non seulement la NIH Toolbox a aidé les chercheurs à éviter les effets placebo, mais la mesure peut également avoir caractérisé la condition mieux que les rapports comportementaux. Les comportements varient selon les personnes atteintes de l'X fragile, mais toutes les personnes atteintes de cette maladie ont des difficultés cognitives, explique Berry-Kravis.

Les mesures des résultats telles que la NIH Toolbox peuvent contribuer à réduire une partie de la variabilité qui brouille souvent les résultats des essais cliniques, déclare Eric Hollander, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l'Albert Einstein College of Medicine de New York, qui n'a pas participé au récent essai. Mais "montrer simplement une amélioration sur une mesure de résultat peut ne pas être suffisant", dit-il. Pour faire approuver un médicament, les chercheurs doivent également démontrer que l'évolution du score d'une personne sur cette mesure est cliniquement significative.

Les autorités fédérales de réglementation des médicaments n'ont pas encore accepté la NIH Toolbox comme une mesure de résultat valide dans les essais cliniques. Mme Berry-Kravis et ses collègues s'efforcent de parvenir à un accord avec la Food and Drug Administration américaine sur les données supplémentaires à collecter sur la mesure, et ils espèrent pouvoir l'utiliser dans un essai de phase 3 du BPN14770, qui débutera probablement l'année prochaine, dit-elle.

Force du signal : Les hommes et les femmes atteints du syndrome de l'X fragile présentent une activité cérébrale accrue (rouge) dans différentes bandes de fréquences (colonnes) par rapport aux personnes neurotypiques du même sexe.

Un travail inachevé 

Il est devenu de plus en plus clair, à la lumière de tous ces essais, qu'un seul médicament pour le syndrome du X fragile ne suffira probablement pas. Étant donné les nombreuses fonctions de la FMRP, un traitement efficace nécessitera probablement plusieurs thérapies agissant sur différentes voies, selon Mme Berry-Kravis. Les chercheurs devront peut-être explorer des combinaisons de médicaments, mais pour l'instant, ajoute-t-elle, "nous devons faire franchir la ligne d'arrivée aux premiers médicaments."

À cette fin, les scientifiques ne se contentent pas de tester de nouveaux médicaments, mais réévaluent certains composés qui ont échoué lors d'essais antérieurs, armés d'outils et de stratégies améliorés. Parmi eux, Mme Berry-Kravis et ses collègues réévaluent l'AFQ056, qui bloque un récepteur appelé mGluR5. Les médicaments qui bloquent le mGluR5 semblent inverser les traits du X fragile chez les souris, mais ils présentent des résultats mitigés chez les humains, potentiellement en raison de problèmes liés à la façon dont les études ont été menées.

Étant donné que le médicament pourrait être plus efficace au début du développement, l'essai en cours porte sur des enfants âgés de 3 à 6 ans, plutôt que sur des adolescents et des adultes, qui étaient au centre des essais précédents. L'équipe prévoit également d'examiner si une intervention d'apprentissage du langage fonctionne mieux chez les personnes prenant le médicament que chez celles prenant un placebo.

Le médicament devrait stimuler un processus qui permet aux neurones d'ajuster la force de leurs connexions, a déclaré Abbeduto, qui travaille sur l'essai, mais on ne sait pas dans quelle mesure ce changement biologique modifiera les capacités de communication globales d'une personne. L'intervention linguistique peut contribuer à amplifier les effets du médicament et à améliorer les chances de l'équipe de détecter les changements, dit-il.

Un autre groupe fait revivre l'arbaclofène, un médicament qui atténue l'activité neuronale en stimulant les récepteurs inhibiteurs dans le cerveau. Le médicament a amélioré le comportement social dans une étude menée en 2012 auprès de 63 enfants et adultes atteints du syndrome du X fragile. Mais les résultats n'ont pas été confirmés lors d'essais ultérieurs - l'un chez des adolescents et des adultes atteints du syndrome du X fragile et l'autre chez des enfants et des adolescents autistes. La société qui développait le médicament, Seaside Therapeutics, a interrompu ses travaux sur l'arbaclofène en 2013 et a ensuite fait faillite. Clinical Research Associates, une filiale de la Simons Foundation, l'organisation mère de Spectrum, a acquis les droits de Seaside pour développer l'arbaclofène pour le syndrome du X fragile, l'autisme et d'autres troubles du développement neurologique.

Selon Randall Carpenter, ancien président de Seaside Therapeutics, les résultats d'une étude interrompue laissent penser que le médicament a pu être efficace chez les enfants et les adolescents atteints de l'X fragile. Les enfants participant à l'essai ont reçu différentes doses du médicament. Ceux qui prenaient la dose la plus élevée étaient nettement moins irritables que ceux qui prenaient un placebo, selon les évaluations des parents. Ils ont également montré des améliorations dans l'évitement social, le résultat principal de l'étude, qui ont manqué de peu la signification statistique. De nombreuses familles participant aux essais ont également rapporté de manière anecdotique que le médicament aidait leurs enfants à communiquer et à accomplir des tâches quotidiennes.

Carpenter et ses collègues n'ont pas abandonné. En novembre dernier, une nouvelle société cofondée par Carpenter a acquis les droits de licence de Clinical Research Associates pour développer l'arbaclofène pour le X fragile. L'équipe prévoit de rencontrer la Food and Drug Administration cette année afin de déterminer ce qui sera nécessaire pour soumettre une demande de nouveau médicament.

"C'est une période passionnante pour le domaine", déclare Carpenter. "Nous faisons de grandes avancées".

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