Jean Vinçot
Association Asperansa
Abonné·e de Mediapart

1354 Billets

0 Édition

Billet de blog 8 juil. 2021

Huda Zoghbi : Faire passer la recherche génétique au niveau supérieur

Huda Zoghbi a fait un certain nombre de découvertes marquantes, notamment l'identification des racines génétiques du syndrome de Rett, une affection liée à l'autisme qui touche principalement les filles, ainsi que les mutations génétiques à l'origine de l'ataxie spinocérébelleuse, une affection motrice dégénérative.

Jean Vinçot
Association Asperansa
Abonné·e de Mediapart

Ce blog est personnel, la rédaction n’est pas à l’origine de ses contenus.

spectrumnews.org Traduction de "Huda Zoghbi: Taking genetic inquiry to the next level" par Rachel Zamzow / 25 juin 2021

Huda Zoghbi © Photography by Felix Sanchez News

La plupart du temps, le matin, Huda Zoghbi, 67 ans, monte un escalier en colimaçon vitré pour rejoindre son laboratoire situé au 13ème étage de l'Institut de recherche neurologique Jan et Dan Duncan à Houston, au Texas. La tour de verre en spirale, qu'elle a conçue avec une équipe d'architectes, fait écho à la double hélice de l'ADN - une structure qui est au cœur de la quête qu'elle a menée tout au long de sa carrière pour découvrir les gènes qui sous-tendent les conditions neurologiques.

En tant que directrice de l'institut - et en tant que scientifique - elle est connue pour aller au-delà de la description de poste standard. Les chercheurs en génétique ratissent souvent large et séquencent des milliers de gènes à la fois. Mais au cours de sa carrière prolifique, Mme Zoghbi s'est concentrée sur une poignée de gènes et a méthodiquement approfondi la compréhension de leur fonction, étape par étape.

Grâce à cette approche, Mme Zoghbi a fait un certain nombre de découvertes marquantes, notamment l'identification des racines génétiques du syndrome de Rett, une affection liée à l'autisme qui touche principalement les filles, ainsi que les mutations génétiques à l'origine de l'ataxie spinocérébelleuse, une affection motrice dégénérative. Elle est l'auteur de plus de 350 articles de revues.

Ses réalisations lui ont valu presque tous les grands prix de la recherche en biologie et en neurosciences, dont le prestigieux Breakthrough Prize en 2017 et le Brain Prize en 2020. "Elle est clairement la leader internationale dans ce domaine", a déclaré le regretté Stephen Warren, professeur de génétique humaine à l'université Emory d'Atlanta, en Géorgie.

Mme Zoghbi n'a jamais eu l'intention de diriger un grand centre de recherche, dit-elle, son cœur est dans le laboratoire. Cela dit, elle y excelle : depuis sa création en 2010, l'institut a accueilli plus de 200 scientifiques et a favorisé la découverte de plus de 70 nouveaux gènes de pathologies.

Une partie de ce succès est peut-être due aux attentes élevées qu'elle fixe à ses stagiaires. Ils travaillent de longues heures dans ce que certains appellent "le laboratoire qui ne dort jamais", explique Vincenzo Alessandro Gennarino, ancien boursier postdoctoral du laboratoire, aujourd'hui professeur adjoint de génétique et de développement, de pédiatrie et de neurologie à l'université Columbia. Mais beaucoup disent qu'elle fait preuve d'une empathie et d'une sollicitude infinies envers sa "famille de laboratoire", comme elle la décrit. "Elle les considère en quelque sorte comme ses enfants scientifiques", déclare son fils, Anthony Zoghbi, professeur adjoint de psychiatrie clinique à Columbia.

Depuis plus de dix ans, cette famille s'efforce de transformer les mécanismes biologiques profonds qu'elle a découverts en cibles thérapeutiques pour le syndrome de Rett et d'autres troubles liés à l'autisme. Trouver des traitements efficaces pour des affections aussi complexes est un défi de taille, a déclaré le Dr Warren. "Mais elle a de bons systèmes modèles, de bonnes idées et elle attire des personnes très talentueuses dans son laboratoire, alors je pense qu'elle peut y arriver."

Huda Zoghbi, in pursuit of treatments for Rett syndrome © 

De la clinique au laboratoire

Mme Zoghbi a grandi dans la ville animée de Beyrouth, au Liban, dans les années 1950 et 1960. Son père remplissait la maison de livres, ce qui a alimenté une passion précoce pour la littérature arabe et anglaise. Elle a envisagé d'étudier la littérature anglaise lorsqu'elle est entrée à l'Université américaine de Beyrouth en 1973, mais elle s'est orientée vers la biologie, influencée par sa mère, qui voyait son talent pour les sciences. Cette voie a conduit Zoghbi à la faculté de médecine de la même institution.

Pendant les premiers mois de sa formation médicale en 1975, la guerre civile libanaise qui avait éclaté plus tôt cette année-là s'est intensifiée. Les bombardements constants ont rendu les déplacements trop dangereux, si bien que Zoghbi et ses 62 camarades de classe se sont réfugiés sur le campus. Elle a vécu dans un placard à l'intérieur des toilettes des femmes jusqu'à la fin de l'année scolaire.

Lorsque des éclats d'obus ont blessé son frère de 16 ans, Jamal, au printemps, les parents de Zoghbi ont décidé de l'envoyer, ainsi que ses jeunes frères et sœurs, vivre avec leur sœur aînée aux États-Unis pour l'été. À la mi-septembre, la guerre n'a fait qu'empirer, et Zoghbi se démène pour trouver une école de médecine qui accepterait un étudiant transféré d'un autre pays.

Quelques semaines plus tard, elle décroche un entretien au Meharry Medical College, une institution historiquement noire située à Nashville, dans le Tennessee, et commence les cours le lendemain. Elle a passé le reste de l'année à rattraper son retard et à ressentir le mal du pays, dit-elle, ne trouvant du réconfort que dans les lettres de William Zoghbi, un camarade de classe qu'elle avait commencé à fréquenter avant de quitter le Liban. "Ces livres étaient trempés de larmes", dit Zoghbi. "J'ai littéralement pleuré tout au long de cette année-là".

William - qu'elle dit avoir admiré pour son sourire d'une gentillesse captivante - l'a rejointe à Meharry l'année suivante. Ils se sont mariés par la suite. (William Zoghbi est aujourd'hui président du service de cardiologie de l'hôpital méthodiste de Houston).

Dès le début de son internat au Baylor College of Medicine de Houston en 1979, Zoghbi s'est orientée vers la cardiologie pédiatrique. "Puis j'ai effectué une alternance en neurologie, et tout a changé", dit-elle. "Je suis tombée amoureuse de la neurologie."

Mais son enthousiasme est retombé peu de temps après avoir commencé un stage de neurologie en 1982. Il était incroyablement frustrant, dit Zoghbi, de diagnostiquer des enfants atteints de maladies neurologiques rares et de ne pouvoir fournir à leurs familles aucune information sur la cause ou l'espoir d'un traitement.

Ce sentiment d'impuissance a atteint son paroxysme en octobre de l'année suivante, lorsqu'elle a rencontré une petite fille atteinte d'une maladie particulièrement dévastatrice et déroutante : Ashley Fry, une fillette de 3 ans aux yeux bruns étincelants, s'était développée de manière typique pendant les 18 premiers mois de sa vie, mais a soudainement commencé à perdre ses capacités de langage et à se tordre les mains, frottant sans cesse sa main gauche avec sa main droite.

"Cette douleur était très concrète pour moi : avoir une fille, elle est en bonne santé, elle est belle, vous en profitez, et puis la voir privée de tout cela", dit Mme Zoghbi. "J'ai ressenti cette agonie."

Zoghbi et ses médecins traitants ont diagnostiqué le syndrome de Rett chez Ashley. Ashley était le premier cas diagnostiqué au Texas et l'un des rares cas identifiés aux États-Unis à l'époque. Mais une semaine plus tard, Zoghbi a trouvé un autre cas - une fille qui est arrivée dans une clinique de paralysie cérébrale en se tordant les mains. Zoghbi a sorti d'autres dossiers de la clinique décrivant des symptômes similaires - une régression brutale, une déficience intellectuelle, des crises et des mains qui se tordent - et a trouvé quelques autres cas.

Bientôt, Zoghbi et ses collègues ont commencé à publier des articles sur le syndrome de Rett, et des enfants présentant des cas suspects sont arrivés de tout le pays. L'un après l'autre, ils se ressemblaient, et je me suis dit : "Il doit s'agir d'un gène", et c'est là que j'ai décidé de me lancer dans la recherche", raconte Zoghbi.

En 1984, elle a contacté le célèbre généticien Arthur Beaudet à Baylor pour obtenir une bourse de recherche postdoctorale dans son laboratoire. Elle avait recueilli des échantillons de sang de 200 enfants atteints du syndrome de Rett et voulait essayer de trouver le gène à l'origine de cette maladie. Mme Zoghbi n'avait pratiquement aucune expérience en laboratoire, mais "elle était tout simplement extrêmement talentueuse, brillante et motivée", déclare M. Beaudet, aujourd'hui président-directeur général de Luna Genetics, une société de dépistage génétique prénatal basée à Houston. "Elle était le genre de stagiaire que tout scientifique espère rencontrer un jour".

M. Beaudet a pris Zoghbi en charge mais, à sa grande déception, lui a dit qu'elle ne pouvait pas se concentrer sur le syndrome de Rett, qu'il jugeait trop difficile à retracer génétiquement. Huda Zoghbi a donc accepté d'étudier une famille texane atteinte d'ataxie spinocérébelleuse, un travail qui a débouché plus tard sur une codécouverte révolutionnaire du gène qui sous-tend un sous-type de cette maladie.

Le Dr Huda Zoghbi dans son laboratoire. © Photography by Felix Sanche

Ruminer sur Rett

Même si ses travaux sur l'ataxie spinocérébelleuse se sont intensifiés, Huda Zoghbi a continué à penser au syndrome de Rett. Son désir d'aider est devenu encore plus fort lorsqu'elle a eu son premier enfant, une fille nommée Roula, en 1985. Elle a fait de petites expériences ici et là, parfois en cachette, à la recherche d'indices indiquant que le gène responsable se trouvait sur le chromosome X, ou lié au chromosome X. Si tel était le cas, cela expliquerait pourquoi tous les cas qu'elle avait vus jusqu'alors étaient des filles. Si une mutation perturbe un gène sur le chromosome X, les filles, qui ont deux X, ont toujours une copie fonctionnelle. Mais les garçons, qui n'ont qu'un seul chromosome X, risquent de ne pas survivre.

Elle a pu approfondir ses idées lorsqu'elle a créé son propre laboratoire à Baylor en 1988. Avec l'aide de la généticienne Uta Francke de l'université Stanford en Californie, Mme Zoghbi et son équipe ont fini par exclure plus des deux tiers des gènes du chromosome X.  Il restait donc des centaines de gènes à explorer, qu'ils ont commencé à séquencer un par un, ce qui leur a demandé environ un an de travail à chaque fois. "Chaque gène a été un véritable travail d'amour", dit Zoghbi.

Les résultats négatifs se sont accumulés et le financement a ralenti. Mais Zoghbi a continué à travailler, toujours aussi persévérante. Parfois, lors de longs week-ends au laboratoire, ses deux enfants, Roula et Anthony, l'accompagnaient, regardant dans les boîtes de Pétri ou s'entraînant à pipeter pendant qu'elle travaillait.

Un après-midi d'août 1999, le téléphone de Mme Zoghbi a sonné alors qu'elle rentrait avec sa famille de leur voyage annuel d'été au Liban. Elle s'est précipitée vers le téléphone et, à l'autre bout, se trouvait Ruthie Amir, une stagiaire postdoctorale du laboratoire.

"Je crois que j'ai trouvé", dit Amir.

En examinant ensemble les données au domicile de Zoghbi, plus tard dans la journée, les deux chercheuses ont constaté que cinq filles atteintes du syndrome de Rett étaient toutes porteuses d'une mutation spontanée du même gène sur le chromosome X. Ce gène, MECP2, est encapsulé dans le chromosome X. Ce gène, MECP2, code pour une protéine appelée methyl-CpG binding protein 2, qui régule l'expression de milliers d'autres gènes dans le corps et le cerveau.

L'équipe a publié ses résultats deux mois plus tard dans "Nature Genetics", 16 ans après la première rencontre entre Zoghbi et Ashley. Zoghbi a invité Ashley et sa famille à la conférence de presse annonçant la découverte. Elle n'a pas eu à expliquer pourquoi elle leur demandait de venir à Houston, se souvient le père d'Ashley, Clifford Fry. "Je savais au fond de moi qu'elle avait trouvé le gène".

Depuis lors, Zoghbi a minutieusement étudié les effets profonds de MECP2, en suivant les résultats de la suppression du gène dans différentes zones ou types de cellules du cerveau. Chacun de ces "knockouts conditionnels" a permis d'expliquer un sous-ensemble de caractéristiques liées à Rett. La suppression de MECP2 dans l'hypothalamus, par exemple, produit des souris qui mangent de façon incontrôlée, sont agressives et facilement stressées, ce qui n'est pas sans rappeler les traits observés chez les garçons présentant des mutations moins graves de MECP2.

La suppression de MECP2 dans les neurones inhibiteurs récapitule presque toutes les caractéristiques du syndrome de Rett. Les souris vont même jusqu'à serrer leurs pattes avant de façon répétée, ce qui correspond à la façon dont les filles se tordent les mains. En retirant MECP2 de chacun des deux sous-types de neurones inhibiteurs, ou des cellules inhibitrices par rapport aux cellules excitatrices, Zoghbi a démontré comment le gène soutient la fonction de circuits cérébraux entiers, et pas seulement de neurones individuels.

Zoghbi et son équipe ont également créé des souris avec une copie supplémentaire de MECP2 pour les utiliser comme témoins dans les expériences sur le syndrome de Rett. Mais les animaux ont développé de graves crises d'épilepsie, et environ un tiers d'entre eux sont morts prématurément. Ce résultat inattendu, publié en 2004, a montré qu'un surplus de protéine MECP2 peut être tout aussi problématique qu'une carence. L'année suivante, une autre équipe a décrit quelques-uns des premiers cas du syndrome de duplication de la protéine MECP2, qui provoque l'autisme, une déficience intellectuelle et des crises d'épilepsie - principalement chez les garçons.

Zoghbi est particulièrement attachée à ses travaux sur la duplication de MECP2, car la tempête tropicale Allison a failli les réduire à néant. Lorsque la tempête s'est abattue sur Houston en juin 2001, elle a inondé l'animalerie où vivaient certaines des souris porteuses du gène MECP2 de Zoghbi. Zoghbi et l'un de ses étudiants diplômés ont enfilé des cuissardes et sont partis à la recherche de souris survivantes dans l'eau à hauteur de poitrine, à l'aide d'une lampe de poche. Ils ont trouvé un survivant solitaire dans une étagère supérieure des cages. Cette souris est à l'origine de l'une des colonies de duplication de MECP2 que le laboratoire étudie encore aujourd'hui.

"J'ai tiré une leçon de cela", dit Zoghbi. "Il faut toujours revenir en arrière et regarder à nouveau. On ne sait jamais."

Le Dr Huda Zoghbi dans son laboratoire. © Photography by Felix Sanchez

Aller de l'avant 

Huda Zoghbi s'efforce de trouver ce qui aidera vraiment les personnes atteintes du syndrome de Rett et des autres maladies qu'elle étudie. Il est clair que son approche ne consiste pas à dire : "Bon, j'ai découvert le gène, j'ai fait mon travail", déclare Michela Fagiolini, professeur associé de neurologie à l'université de Harvard, qui étudie également le syndrome de Rett. Et ce dynamisme est le véritable héritage de Zoghbi : "Elle n'a pas seulement bâti un empire au Texas, mais aussi créé une école de pensée."

Dans le cadre de l'un de ses travaux en cours, l'équipe de Mme Zoghbi a utilisé des fragments de matériel génétique, appelés oligonucléotides antisens, pour réduire au silence la copie supplémentaire du gène MECP2 chez les souris présentant une duplication. Un médicament délivrant ces brins génétiques annule les problèmes de mouvement, d'apprentissage et de mémoire chez les souris possédant deux copies humaines de MECP2, ce qui suggère que ce traitement pourrait également être efficace chez l'homme.

Selon Zoghbi, la clé de ce type de traitement consistera à ajuster le dosage de l'expression de MECP2 de manière à normaliser les niveaux de protéines sans trop les faire basculer vers le syndrome de Rett. À ce titre, Zoghbi recherche des biomarqueurs qui signalent le moment où les niveaux de MECP2 ont atteint une "zone de sécurité".

Zoghbi a également travaillé avec des collègues de Baylor pour montrer que la stimulation cérébrale profonde appliquée à l'hippocampe améliore l'apprentissage et la mémoire dans un modèle de souris de Rett. Ils cherchent à savoir si la stimulation des circuits moteurs peut également atténuer les déficits moteurs des souris. Zoghbi a également essayé d'imiter les effets de la stimulation cérébrale profonde sous la forme d'un entraînement comportemental intensif visant à activer certains des mêmes circuits.

Selon des résultats publiés en mars, l'entraînement précoce des souris Rett à des tâches motrices et de mémoire retarde l'apparition de difficultés dans ces domaines. Si les mêmes résultats sont obtenus lors d'essais cliniques chez l'homme, cela contribuerait à renforcer les arguments en faveur d'un dépistage génétique du syndrome de Rett chez les nouveau-nés, explique Mme Zoghbi. "Donnons à ces filles le maximum de chances et, espérons-le, retardons l'apparition de la maladie d'un an, d'un an et demi ou de deux ans", jusqu'à ce que des traitements génétiques plus efficaces deviennent une réalité, dit-elle.

Mme Zoghbi a cessé de travailler en tant que clinicienne il y a quelques années, mais une photo d'Ashley, aujourd'hui âgée de 41 ans, trône sur le rebord de la fenêtre de son bureau, lui rappelant où tout a commencé et ce à quoi elle travaille. Lorsqu'Ashley et sa famille sont en ville, Mme Zoghbi les rencontre parfois à leur hôtel, juste pour saluer Ashley et lui donner un câlin et un cadeau, comme un châle orné violet et or.

Donner à des personnes comme Ashley une chance de s'engager pleinement dans leur monde est au cœur de l'éthique de travail inépuisable de Zoghbi, dit Laura Lavery, une associée postdoctorale qui travaille avec Zoghbi depuis sept ans. "C'est la personne la plus motivée que j'aie jamais rencontrée, et ce qui sous-tend tout cela, c'est vraiment son amour et son empathie pour l'humanité. Elle ne s'arrêtera pas tant qu'elle n'aura pas trouvé le moyen d'aider."

Bienvenue dans le Club de Mediapart

Tout·e abonné·e à Mediapart dispose d’un blog et peut exercer sa liberté d’expression dans le respect de notre charte de participation.

Les textes ne sont ni validés, ni modérés en amont de leur publication.

Voir notre charte

À la Une de Mediapart

Journal — Agriculture
« Le recul démographique du monde agricole n’est pas une fatalité »
Moins 100 000 fermes en dix ans : c’est le résultat du recensement rendu public le mois dernier par le ministère de l’agriculture. Face à l’hémorragie, le retour à un pilotage par l’État et à des politiques publiques volontaristes est nécessaire, selon la sociologue Véronique Lucas.
par Amélie Poinssot
Journal — Europe
Dans leur bastion de l’Alentejo, les communistes résistent au déclin
Lors des législatives anticipées qui se déroulent dimanche, le Parti communiste, tout juste centenaire, espère limiter la casse, malgré la poussée socialiste dans certains de ses bastions, dont l’Alentejo. En embuscade, l’extrême droite de Chega lorgne vers d’anciens électeurs du PCP.
par Ludovic Lamant
Journal
En Syrie, la plus grande prison au monde de djihadistes tombe aux mains… des djihadistes
L’État islamique s’est emparé pendant une semaine d’un centre de détention à Hassaké, obligeant l’armée américaine à intervenir. Des dizaines de prisonniers sont en fuite. Pour les Forces démocratiques syriennes, le retour du phénix djihadiste est une très mauvaise nouvelle.
par Jean-Pierre Perrin
Journal — Santé
En laissant courir Omicron, l’Europe parie sur un virus endémique
Un à un, les pays européens lèvent les restrictions comme les mesures de contrôle du virus. Certains, comme le Danemark ou la France, sont pourtant touchés par une contamination massive. Ils font le choix d’une immunisation collective, avec l’espoir de vivre avec un virus circulant tout au long de l’année à basse intensité.  
par Caroline Coq-Chodorge

La sélection du Club

Billet de blog
Lettre à mes octogénaires
Salut les grands parents, c’est moi. C’est moi, celle que vous attendez et que vous croyez affairée. Celle qui ne passe pas le portillon du bout du jardin, celle qui trouve autre chose à placer avant, toujours.
par Soldat Petit Pois
Billet de blog
La maltraitance dans les Ehpad : fatalité ou surdité profonde des autorités ?
Puisse le combat de nombreuses familles de résidents en Ehpad[1], relayé par la Presse, soit enfin suivi d’effet … Aujourd’hui, nous apprenons l’audition du Directeur Général d’un Groupe gérant une chaîne de maisons de retraite et attendons avec intérêt le résultat des investigations. Pour illustrer cette actualité, voici un témoignage parmi tant d’autres…
par Claudia CANINI
Billet de blog
Entre maltraitances et dividendes, Orpea n'a pas hésité
La sortie du livre de Victor Castanet « Les fossoyeurs » publié chez Fayard, rouvre le débat de la façon dont nos sociétés traitent les plus vulnérables, ici les personnes âgées. A travers cette question, c'est aussi celle des financements publics au sein de structures privées qui cherchent prioritairement la profitabilité.
par Muriel Dugas-Andriocci
Billet de blog
Orpea ou les chasseurs d’or de la silver-économie
Le livre de Victor Castanet va peut-être contribuer à ce que cesse la prise en charge lucrative des personnes âgées dépendantes. Pourtant, les critiques et enquêtes, ces dernières années, n’ont pas manqué. Autres chroniques : quelque chose de pourri au Royaume du Danemark, la violence inouïe des discours Zemmour/Le Pen sur la suppression des allocations familiales aux familles immigrées.
par YVES FAUCOUP