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Billet de blog 16 nov. 2021

Autisme : un biais sexuel apparaît dans un nouveau modèle de souris

Des traits déséquilibrés : Les animaux porteurs de l'ADNP muté présentent des difficultés motrices, qui sont plus prononcées chez les souris femelles.

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spectrumnews.org Sex bias emerges in new mouse model with autism-linked mutation

Banksy, My wife hates it when I work from home, 2020 © Banksy

Un biais sexuel apparaît dans un nouveau modèle de souris présentant une mutation liée à l'autisme 


par Giorgia Guglielmi / 3 novembre 2021

Les souris porteuses d'une mutation dans un gène lié à l'autisme appelé ADNP présentent des changements spécifiques au sexe dans l'expression des gènes, le comportement et d'autres caractéristiques, selon une nouvelle étude. Les souris peuvent imiter certains des traits observés chez les personnes présentant des mutations de l'ADNP de manière plus proche qu'une souche de souris précédemment créée.

Les mutations de l'ADNP provoquent un syndrome caractérisé par l'autisme, une déficience intellectuelle, des traits faciaux distinctifs et un faible tonus musculaire. Un précédent modèle de souris de ce syndrome était dépourvu d'une copie du gène. Pour créer le nouveau modèle, la même équipe a utilisé CRISPR pour créer des animaux présentant ce qui est la mutation ADNP la plus courante chez l'homme.

Les deux sexes du nouveau modèle présentent un retard de développement et des difficultés sociales - entre autres -, les petits mâles présentant également des dépôts cérébraux de la protéine tau, impliquée dans la maladie d'Alzheimer. L'administration aux animaux d'un traitement intranasal de courts fragments de la protéine ADNP a permis d'atténuer bon nombre de ces caractéristiques, offrant ainsi un espoir pour le traitement des enfants porteurs de mutations ADNP.

Albert Pinhasov, professeur de psychiatrie comportementale et moléculaire à l'université d'Ariel en Cisjordanie, qui n'a pas participé à l'étude, estime que "le nouveau modèle peut nous aider à comprendre comment gérer cette condition chez l'homme". Comme les personnes atteintes du syndrome d'ADNP n'ont pas toutes le même type de mutation, "il serait utile de développer d'autres modèles basés sur CRISPR avec d'autres mutations."

Les souris peuvent également aider les chercheurs à identifier les signatures biologiques du syndrome, explique la chercheuse principale Illana Gozes, professeur émérite de biochimie clinique à l'université de Tel Aviv en Israël.

Comportement modèle 

Les souris produisent une forme mutée de la protéine ADNP, ainsi que la moitié de la quantité habituelle de protéine ADNP fonctionnelle.

Les petits porteurs de l'ADNP muté ont couiné lors de séquences d'appel trop simples et n'ont pas sursauté aussi facilement que les témoins en réponse à des sons, ce qui suggère que leur développement auditif est retardé. Les animaux porteurs d'ADNP muté présentaient également des schémas de marche inhabituels et d'autres difficultés motrices, qui étaient plus prononcées chez les souris femelles.

Par rapport aux témoins, les souris ADNP des deux sexes n'ont montré aucune préférence pour une autre souris plutôt que pour un objet, et elles étaient plus lentes à quitter une plaque de métal sur laquelle elles se tenaient lorsqu'elle se réchauffait, ce qui suggère des problèmes de développement sensoriel. Les souris mâles se toilettent également plus fréquemment et plus longtemps que les témoins, un trait qui rappelle les comportements répétitifs chez les humains.

Les souris ADNP mâles avaient des difficultés à reconnaître un objet et présentaient des réponses cérébrales anormales après avoir vu un stimulus visuel. Lorsque les mâles ont atteint l'âge de deux mois, leur cerveau était criblé de dépôts de tau, que l'équipe de Gozes avait déjà trouvé chez des souris âgées auxquelles il manquait une copie de l'ADNP et dans le tissu cérébral post-mortem d'un garçon atteint du syndrome ADNP.

Les chercheurs ont découvert que le traitement des animaux avec un fragment de huit acides aminés de la protéine ADNP, appelé NAP, réduisait les dépôts et atténuait d'autres caractéristiques.

Le traitement avec la NAP a également corrigé les altérations de l'expression de cinq gènes majeurs qui étaient couramment dérégulés chez les souris ADNP femelles. Parmi ces gènes figure FOXO3, qui joue un rôle important dans la formation des épines dendritiques, ces projections neuronales qui reçoivent les signaux électriques d'autres cellules.

Les cellules dérivées de personnes porteuses de mutations ADNP présentent une expression altérée des mêmes gènes, qui pourraient être utilisés comme biomarqueurs du syndrome ADNP, explique Gozes. Ces résultats ont été publiés en septembre dans Biological Psychiatry.

Valeur translationnelle 

Étant donné que le bagage génétique d'une souris peut avoir une influence importante sur son comportement et sa biologie, l'évaluation de l'impact de mutations spécifiques de l'ADNP dans différentes souches de souris peut permettre de mieux comprendre le rôle des variantes génétiques individuelles, explique Nicola Grissom, professeur adjoint de psychologie à l'Université du Minnesota à Minneapolis, qui n'a pas participé à la recherche.

L'étude met en évidence la façon dont de multiples mécanismes peuvent influencer la biologie, ajoute Grissom. Environ quatre fois plus de garçons que de filles sont diagnostiqués autistes, mais on ne sait toujours pas si la prévalence plus élevée de l'autisme chez les garçons est due à un biais d'identification ou à des différences spécifiques au sexe qui influencent le développement du cerveau, dit-elle. "Les gens cherchent à savoir s'il pourrait y avoir des différences entre les animaux mâles et femelles dans l'impact du génotype, et ils découvrent qu'en effet, il pourrait y avoir des différences inexploitées."

Certains des résultats de l'étude pourraient également avoir un potentiel de transposition. La NAP a déjà été testée dans le cadre d'essais cliniques sur la schizophrénie, les troubles cognitifs légers et d'autres maladies du cerveau. Bien que ces essais aient eu un succès mitigé, ils ont montré que le peptide est généralement sûr, ce qui a conduit Gozes et d'autres à supposer qu'il pourrait être utilisé pour traiter les personnes présentant des mutations de l'ADNP.

"La NAP est prêt pour les essais cliniques [pour le syndrome ADNP]", déclare Haitham Amal, professeur adjoint de neuromique, de signalisation cellulaire et de médecine translationnelle à l'Université hébraïque de Jérusalem en Israël, qui n'a pas participé à l'étude.

Selon M. Gozes, le principal obstacle aux essais cliniques de la NAP pour le syndrome ADNP est le financement, mais le service de transfert de technologie de l'université de Tel Aviv, qui détient les droits de propriété intellectuelle sur le peptide, collecte des fonds pour faire entrer la NAP dans la pratique clinique et est prêt à accorder des licences à des sociétés de développement de médicaments.

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