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Billet de blog 9 juil. 2020

La taille ne serait pas égale à la force des connexions neuronales

Parmi les nombreuses surprises d'une nouvelle étude sur la plasticité synaptique, il y a peut-être une nouvelle approche pour aborder le syndrome de l'X fragile : trouver et cibler une ''protéine X'' qui semble favoriser le rétrécissement des épines dendritiques.

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sciencedaily.com Traduction de "Findings weaken notion that size equals strength for neural connections" 30 juin 2020 -  Source : Institut Picower au MIT

Les recherches affaiblissent l'idée que la taille est égale à la force des connexions neuronales

Les troubles de l'apprentissage, de la mémoire et du comportement peuvent survenir lorsque les connexions entre les neurones, appelées synapses, ne changent pas correctement en réponse à l'expérience. Les scientifiques étudient cette "plasticité synaptique" depuis des décennies, mais une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire du MIT met en évidence plusieurs surprises concernant certains des mécanismes fondamentaux par lesquels elle se produit.

© Bansky

Deux formes classiques de plasticité synaptique sont que les synapses deviennent plus fortes ou plus faibles et que les minuscules structures de la colonne vertébrale qui les soutiennent deviennent plus grandes ou plus petites. Pendant longtemps, l'hypothèse de travail du champ a été que ces changements fonctionnels et structurels étaient étroitement associés : le renforcement allait de pair avec une augmentation de la taille de la colonne vertébrale et l'affaiblissement précédait le rétrécissement de la colonne vertébrale. Mais l'étude publiée dans "Molecular Psychiatry" ajoute des preuves spécifiques pour appuyer un point de vue plus récent, soutenu par d'autres études contemporaines, selon lequel ces corrélations ne sont pas toujours vraies.

"Nous avons vu ces ruptures de corrélation entre structure et fonction", a déclaré Mark Bear, professeur Picower au département des sciences cérébrales et cognitives et auteur principal de l'étude. "Une des conclusions est qu'on ne peut pas utiliser la taille de la colonne vertébrale comme un indicateur de la force synaptique, on peut avoir des synapses faibles avec de grosses épines bulbeuses. Nous ne sommes pas les seuls à faire valoir ce point de vue, mais les nouveaux résultats de cette étude sont très clairs".

Les co-auteurs de l'étude sont les anciens membres du laboratoire, Aurore Thomazeau et Miquel Bosch.

Les dimensions de la dissociation

Pour mener l'étude, l'équipe a stimulé la plasticité via deux récepteurs neuronaux différents (appelés mGluR5 et NMDAR) dans deux conditions différentes (des rongeurs neurotypiques et des rongeurs conçus avec la mutation qui cause le syndrome du X fragile). Dans le cas du syndrome de l'X fragile, le laboratoire de M. Bear a découvert que l'absence de la protéine FMRP entraîne une synthèse excessive d'autres protéines qui provoque un affaiblissement excessif des synapses dans une région du cerveau appelée hippocampe, qui est une zone cruciale pour la formation de la mémoire.

La première surprise de l'étude a été que l'activation des récepteurs mGluR5 a induit l'affaiblissement, appelé dépression à long terme (DLT), mais n'a entraîné aucun rétrécissement de la colonne vertébrale chez les souris Fragile X ou les souris témoins pendant au moins une heure. En d'autres termes, le changement structurel qui était supposé accompagner le changement fonctionnel n'a pas eu lieu.

Dans le cas du NMDAR, les deux formes de plasticité se sont produites ensemble, à la fois chez les rongeurs témoins et chez les rongeurs à X fragile, mais non sans quelques autres surprises qui se cachent juste sous la surface et qui dissocient davantage la plasticité fonctionnelle et structurelle. Lorsque l'équipe a bloqué un flux d'ions (et donc de courant électrique) dans les synapses NMDAR, cela n'a empêché que l'affaiblissement, et non le rétrécissement. Pour empêcher le rétrécissement chez les rongeurs témoins, les chercheurs ont dû faire quelque chose de différent : inhiber la synthèse des protéines soit directement, soit en inhibant une protéine régulatrice appelée mTORC1.

"C'était assez étonnant pour nous", a déclaré M. Bear. "Nous y donnons suite de manière intensive pour mieux comprendre cette signalisation."

Une nouvelle opportunité pour le X fragile

Si plusieurs des surprises de l'étude sont perturbatrices, a déclaré M. Bear, une autre pourrait offrir un nouvel espoir pour le traitement de l'X fragile. En effet, alors que le laboratoire de M. Bear s'est concentré sur l'intervention dans la voie mGluR pour traiter l'X fragile, les nouvelles expériences impliquant le NMDAR pourraient révéler une piste supplémentaire.

Lorsque l'équipe a essayé d'empêcher le rétrécissement de la colonne vertébrale par NMDAR chez les rongeurs atteints de fragilité du chromosome X en inhibant la synthèse des protéines ou mTORC1 (comme ils l'ont fait dans les contrôles), ils ont constaté que cela ne fonctionnait pas. C'était comme s'il y avait déjà trop de certaines protéines qui favorisent le rétrécissement. L'équipe a même réussi à reproduire ce phénomène du X fragile chez les témoins en stimulant d'abord le mGluR5 - et l'excès de synthèse protéique qui s'ensuit - et en poursuivant ensuite avec l'activation du NMDAR.

Pour faire un clin d'œil au mystère et au trouble, Bear a commencé à désigner cette molécule potentielle conjecturée favorisant le rétrécissement comme la "protéine X".

"La question est de savoir ce qu'est la protéine X", a déclaré M. Bear. "La preuve est assez forte qu'il existe une protéine X rapidement retournée qui fait des ravages dans l'X fragile. Nous serons très heureux de la trouver."

En plus de Thomazeau, Bosch et Bear, les autres auteurs du document sont Sofia Essayan-Perez, Stephanie Barnes et Hector De Jesus-Cortes.

Une bourse Beatriu de Pinos, la Fondation FRAXA, une bourse de réintégration Marie Curie, les National Institutes of Health et la Fondation JPB ont soutenu la recherche.

Référence del'article:

  1. Aurore Thomazeau, Miquel Bosch, Sofia Essayan-Perez, Stephanie A. Barnes, Hector De Jesus-Cortes, Mark F. Bear. Dissociation of functional and structural plasticity of dendritic spines during NMDAR and mGluR-dependent long-term synaptic depression in wild-type and fragile X model mice. Molecular Psychiatry, 2020; DOI: 10.1038/s41380-020-0821-6

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