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Billet de blog 14 juil. 2021

Une approche évolutionniste révèle l'impact des variants "faux sens" dans l'autisme

Une équipe scientifique utilise une approche appelée l'action évolutive pour comparer les séquences d'acides animés, identifier les variantes faux-sens liées à l'autisme et déterminer un niveau de gravité.

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spectrumnews.org Traduction de "Evolutionary approach reveals impact of missense variants in autism" par Chloe Williams / 7 juillet 2021

L'exploitation des données inter-espèces sur l'évolution des protéines peut aider à donner un sens aux variantes génétiques subtiles chez les personnes autistes et à identifier des centaines de nouveaux gènes qui pourraient contribuer à la condition, selon une nouvelle analyse.
Les travaux se concentrent sur les variantes "faux sens", qui modifient un seul acide aminé dans une protéine et ont souvent des effets mineurs. Bien que les chercheurs aient identifié des milliers de variantes faux-sens chez les personnes autistes, l'identification de celles qui contribuent à la condition s'est avérée difficile.

© Par Lucquessoy — Travail personnel, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=24614368

"L'impact d'une mutation qui remplace un acide aminé par un autre dans une protéine est difficile à interpréter", explique Olivier Lichtarge, professeur de génétique moléculaire et humaine au Baylor College of Medicine à Houston, qui a dirigé des recherches récentes. Elle peut modifier la façon dont la protéine se replie, se dégrade, est transportée ou interagit avec d'autres molécules, et il est complexe de prédire ce résultat, ajoute-t-il.

Pour identifier les variantes faux-sens liées à l'autisme, Lichtarge et ses collègues ont utilisé une approche connue sous le nom d'"action évolutive", qui consiste à comparer les séquences d'acides aminés d'une protéine entre différentes espèces pour en déduire l'impact probable d'une variante faux-sens.

Grâce à cette stratégie, l'équipe a identifié des variantes faux-sens dans 398 gènes qui pourraient contribuer à l'autisme. Certains sont des gènes connus liés à l'autisme, comme RELN, PTEN et SYNGAP1, mais d'autres n'avaient pas encore été associés à cette condition.

Cette approche "semble effectivement identifier des mutations importantes dans le contexte de l'autisme", déclare Ivan Iossifov, professeur associé au Cold Spring Harbor Laboratory de New York, qui n'a pas participé aux travaux. Bien que les chercheurs aient mis au point de nombreux moyens d'évaluer l'impact des variantes faux-sens, le repérage de celles qui sont liées à l'autisme reste un problème important dans ce domaine, dit-il, et "cela semble être une bonne façon de l'aborder."

Expérience évolutive

Lichtarge et ses collègues ont recherché des variants non hérités, ou de novo, chez 2 384 personnes autistes et 1 792 de leurs frères et sœurs non affectés. Les données provenaient de la Simons Simplex Collection, un référentiel d'informations génétiques et de caractéristiques provenant de familles ayant un enfant autiste. (L'ensemble de données est financé par la Fondation Simons, l'organisation mère de Spectrum).

Les participants autistes présentent 1 418 variants faux sens de novo qui affectent 1 269 gènes, et leurs frères et sœurs présentent 976 variants faux sens qui affectent 911 gènes, ont rapporté les chercheurs en mai dans "Science Translational Medicine".

L'équipe a calculé le score d'action évolutive de chaque variante sur une échelle de 0 à 100. Plus le score est élevé, plus la variante est susceptible d'endommager la protéine correspondante du gène. Le score tient compte de deux facteurs : la sensibilité d'un point particulier de la séquence d'acides aminés d'une protéine aux variantes et la gravité de la perturbation causée par un changement d'acide aminé.

Pour mesurer la sensibilité, l'équipe a utilisé les bases de données existantes pour comparer les séquences d'acides aminés des protéines de diverses espèces pour chaque protéine associée à un gène muté. Ils ont ensuite mesuré la distance évolutive liée à une modification à une position spécifique de la séquence. Si une altération était associée à une distance évolutive importante, les variants à cet endroit étaient considérés comme susceptibles d'altérer la fonction de la protéine correspondante.

Pour évaluer la gravité d'une perturbation causée par un changement d'acide aminé, l'équipe a mesuré la fréquence à laquelle un acide aminé particulier est échangé contre un autre dans une protéine à travers les espèces. Un changement qui se produit rarement au cours de l'évolution suggère que le nouvel acide aminé a des propriétés différentes de celui qu'il remplace et que l'altération peut avoir été dommageable.

Bien que les personnes autistes présentent plus de variantes faux-sens de novo que leurs frères et sœurs, la distribution des scores dans les deux groupes n'était pas significativement différente, et les chercheurs affirment que sans s'appuyer sur les connaissances existantes sur les gènes liés à l'autisme, ils n'auraient pas été en mesure d'identifier lesquels des gènes affectés contribuent à la condition.

L'équipe a donc regroupé les variantes en fonction de 368 voies biologiques - en se concentrant sur les variantes présentes chez les 1 792 autistes ayant des frères et sœurs appariés - et a examiné la distribution des scores d'action évolutive. Seules 23 voies étaient orientées vers des variantes à fort impact, dont beaucoup sont liées au neurodéveloppement, à la signalisation neuronale et au développement de projections neuronales appelées axones.

Les voies à fort impact comprennent 398 gènes, dont beaucoup figurent dans la base de données SFARI Gene des gènes liés à l'autisme. (SFARI Gene est financée par la Fondation Simons.) Sur ces 398 gènes, 28 n'étaient pas classés dans la catégorie "confiance élevée" en 2017 mais l'étaient en 2020.

Ces résultats suggèrent que l'approche de l'action évolutive pourrait aider à identifier des gènes candidats pour de futures recherches, affirment les chercheurs.

Niveau de gravité 

Dans une autre analyse, l'équipe a réparti les personnes autistes en trois groupes en fonction de leur quotient intellectuel (QI). Pour chaque personne, ils ont calculé le score d'action évolutive des variantes dans les 398 gènes.

Les personnes ayant les QI les plus bas ont les variantes les plus importantes dans les gènes prioritaires, ce qui confirme le lien entre ces variantes et l'autisme, selon les chercheurs. Un autre test montre que les scores cumulés des variantes faux-sens rares et héréditaires sont également liés au QI.

Selon Yufeng Shen, professeur associé de biologie des systèmes et d'informatique biomédicale à l'université de Columbia, qui n'a pas participé à la recherche, des études antérieures n'ont pas permis d'établir un lien statistiquement significatif entre les variants faux-sens rares et hérités et la gravité des traits autistiques. L'approche évolutionniste pourrait donc être utile pour découvrir le rôle que ces variantes jouent dans l'autisme, ajoute-t-il.

L'une des limites de l'étude est que les chercheurs n'ont pas systématiquement comparé l'approche évolutionniste avec d'autres méthodes couramment utilisées pour identifier les variants faux-sens nuisibles, explique Shen. "Sans comparaison avec d'autres méthodes, il est très difficile d'évaluer la contribution de cette méthode à la recherche sur l'autisme."

Les chercheurs rappellent également que le QI n'est qu'une mesure de la gravité des traits autistiques et que le score d'impact d'une personne n'est pas nécessairement prédictif de son QI.

Ces résultats ne sont que la "pointe de l'iceberg", selon Lichtarge. Au fur et à mesure que les chercheurs analysent davantage de données, ils pourraient éventuellement être en mesure d'utiliser les scores d'action évolutifs pour découvrir comment les variantes d'une personne affectent ses traits génétiques de manière plus individualisée.

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