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Billet de blog 11 juil. 2022

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La médecine la plus personnalisée : Étudier la maladie rare de votre propre enfant

Des scientifiques parents d'enfants ayant une maladie rare orientent leurs recherches vers cette maladie. Un diagnostic génétique permet d'affiner le pronostic pour un enfant et de savoir si d'autres membres de la famille sont à risque. "Une fois que nous reconnaissons un trouble spécifique défini génétiquement, la possibilité de développer une thérapie ciblée est là"

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spectrumnews.org Traduction de "The most personalized medicine: Studying your own child’s rare condition" par Lydia Denworth / 7 juillet 2022

Le jour où le fils de Michael Boland est né en juillet 2018 était béatement normal. Il s'agissait d'une naissance de routine, et le petit Lukas a réussi l'Apgar, un test de santé standard donné aux nouveau-nés. Le lendemain, Boland a fait un voyage rapide à la maison. En rentrant dans la chambre d'hôpital, il a vu Lukas bouger d'une façon soudaine et étrange.

"Qu'est-ce que c'était ?" dit-il à sa partenaire, Maja Horn.

"Nous l'avons vu faire ça tout à l'heure", dit-elle.

Mère pour la première fois, elle se demande si les mouvements brefs et saccadés sont typiques des nouveau-nés. Ou peut-être était-ce le hoquet ?

Boland pense le contraire. Biologiste cellulaire à l'Institut de médecine génomique de l'Université Columbia, il étudie les encéphalopathies développementales et épileptiques. Il savait à quoi ressemblaient les crises chez les nourrissons. Quand Lukas a recommencé à bouger de la même façon une heure plus tard, Boland a alerté les médecins. Ils ont emmené Lukas à l'unité de soins intensifs néonatals et l'ont mis sous traitement anti-convulsif. Deux semaines et demie plus tard, un test génétique a révélé une mutation dans un gène appelé STXBP1.

"Oh mon Dieu, j'étais dévasté", dit Boland. "J'avais une idée de ce à quoi nous étions confrontés".

Il n'avait pas étudié la STXBP1, ou protéine 1 de liaison à la syntaxine, mais il savait qu'elle joue un rôle essentiel dans la transmission des signaux électriques entre les neurones. En 2008, des chercheurs avaient identifié des mutations de la STXBP1 qui réduisent cette signalisation comme une cause d'encéphalopathie épileptique infantile. Depuis lors, l'augmentation du nombre de tests génétiques a permis de révéler une encéphalopathie STXBP1 chez environ un enfant sur 33 000. Les symptômes cliniques varient, mais comprennent l'épilepsie et, souvent, de graves troubles cognitifs ; environ 20 % des enfants atteints présentent des traits d'autisme. Selon Boland, les enfants les plus touchés "n'apprendront jamais à aller sur le pot et n'apprendront pas à s'habiller seuls".

Quelques mois après la naissance de Lukas, Boland s'est assis avec ses collègues de l'Institut, David Goldstein et Wayne Frankel, et leur a expliqué ce qui se passait avec Lukas.

Wayne m'a dit : "Vous vous moquez de moi !". se souvient Boland. "La mâchoire de David a heurté la table."

"Quand est-ce qu'on commence à travailler sur STXBP1 ?" leur a demandé Boland .

"Immédiatement", ont-ils répondu.

C'est ainsi que David Boland est devenu l'un des rares scientifiques à occuper une position peu enviable mais potentiellement importante : Il allait transformer son chagrin en données concrètes et étudier la condition de son propre enfant. "Je suis un scientifique. . . C'est mon fils. Nous avons tous les outils pour le faire", dit-il. "J'ai l'impression que c'est ce que j'ai été formé à faire."

Dans le monde des syndromes génétiques rares liés à l'autisme, les parents jouent déjà un rôle central, s'efforçant de collecter des fonds et de faire avancer les recherches sur les conditions de leurs enfants. "Les parents donnent essentiellement le coup d'envoi de la recherche, et franchement, ils en réduisent les risques", explique Charlene Son Rigby, qui a cofondé en 2017 la Fondation STXBP1, dont le conseil consultatif scientifique compte trois parents, dont Boland.

Attirer des parents qui sont également des scientifiques pour la cause ne fait que dynamiser ces efforts. Nasha Fitter, cofondatrice de la FOXG1 Research Foundation, une fondation dirigée par des parents pour la recherche sur une maladie liée à l'autisme appelée syndrome de FOXG1, avait du mal à y croire lorsqu'elle est tombée sur un message Facebook de 2017 de Soo-Kyung Lee, parent de FOXG1, concernant une subvention qu'elle et son mari, Jae Lee, tous deux neuroscientifiques respectés, avaient obtenue. "Attendez, vous êtes des parents et vous êtes des scientifiques ?" se souvient-elle avoir pensé, avant même de connaître leur expertise et leur réputation de rigueur. Les Lee dirigent maintenant le Centre d'excellence FOXG1 à l'Université de Buffalo, dans l'État de New York, et reçoivent un financement considérable de la fondation. Les familles FOXG1 sont malheureuses à bien des égards, dit Mme Fitter, "mais nous avons beaucoup de chance avec Soo et Jae."

Le biologiste cellulaire Boland joue sur le sol avec son fils Lukas. Lukas, âgé de presque 4 ans, ne marche pas et n'a appris que récemment à ramper. © Photo : Akasha Rabut

Les experts voient peu de risques dans les recherches personnalisées de personnes comme M. Boland et les Lee, notant que les comités d'éthique et le processus d'examen par les pairs contribuent à protéger contre les conflits d'intérêts. En revanche, les avantages de l'urgence et de l'engagement des parents-scientifiques peuvent être considérables. "Être super intelligent, c'est bien", dit William Dobyns, neurologue pédiatrique et généticien médical à l'université du Minnesota à Minneapolis, qui a aidé à identifier de nombreuses maladies cérébrales monogéniques, "mais la concentration et la motivation, c'est ce qui fait la différence. C'est ce qui permet de progresser".

STXBP1 et FOXG1 font partie d'une liste toujours plus longue de gènes impliqués dans les troubles neurodéveloppementaux liés à l'autisme au cours des 15 dernières années. 

Alors qu'auparavant, les enfants pouvaient recevoir un diagnostic d'autisme, de déficience intellectuelle grave, d'épilepsie ou d'une combinaison des trois, les tests génétiques permettent aujourd'hui d'identifier une mutation causale dans environ 40 % des cas, selon M. Dobyns. (Dans le cas de l'autisme sans troubles concomitants nécessitant un soutien important, ce chiffre est beaucoup plus bas, dans les petits pourcentages, dit-il). Plus les traits de caractère d'une personne sont profonds, plus il est probable qu'une explication puisse être trouvée dans son ADN. Un diagnostic génétique permet d'affiner le pronostic pour un enfant et de savoir si d'autres membres de la famille sont à risque. Il permet également de garder espoir.

"Une fois que nous reconnaissons un trouble spécifique défini génétiquement, la possibilité de développer une thérapie ciblée est là", explique M. Dobyns.

Soo Lee l'a compris mieux que quiconque. Lorsque sa fille Yuna est née en 2010, Soo Lee était une étoile montante dans le monde de la biologie du neurodéveloppement. Ses recherches portaient sur le rôle des facteurs de transcription, qui régulent les gènes, pendant le développement du cerveau. Les exigences de sa carrière étaient intenses, à tel point que lorsque sa petite fille a montré des signes de retard de développement profond, elle a craint que ce soit sa faute parce qu'elle travaillait trop. Yuna n'a pas franchi toutes les étapes, a eu d'énormes difficultés à s'alimenter et à dormir et a eu des crises d'épilepsie peu après sa naissance. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a révélé une microcéphalie, c'est-à-dire un petit cerveau, mais les tests génétiques n'ont d'abord révélé aucune mutation. Yuna a été diagnostiquée comme souffrant du syndrome de Rett congénital, un terme générique pour désigner les enfants présentant des similitudes cliniques avec la condition liée à l'autisme.

Les Lee ont insisté pour continuer à chercher un responsable génétique. Soo Lee a pris l'habitude de transporter les résultats de l'IRM de Yuna partout où elle allait, y compris lors d'une réunion de plusieurs jours des National Institutes of Health à San Francisco, en Californie. Elle y a parlé de l'état de sa fille, alors âgée de 2 ans, à un chercheur qui lui a proposé de consulter un collègue radiologue ayant une grande expérience de la lecture des résultats d'IRM neurologiques pédiatriques. Quelques jours plus tard, ce radiologue a indiqué que les anomalies de la structure cérébrale de Yuna pouvaient être liées au gène FOXG1, un gène si important pour le développement du cerveau que les souris dépourvues des deux copies ne développent pas un cerveau fonctionnel et meurent peu après la naissance. (Il en va de même pour le gène STXBP1).

L'idée que sa propre fille puisse être atteinte d'une maladie liée à un gène du développement neurologique, codant pour un facteur de transcription - le même gène que celui étudié par Lee - semblait presque trop fortuite pour être crédible. Bien que le gène FOXG1 soit bien connu, le syndrome lié aux mutations de ce gène n'avait été nommé qu'en 2011 et n'était pas encore largement reconnu. Lorsque les Lee ont fait tester Yuna pour ce syndrome spécifique, le radiologue a eu raison. Soo Lee a examiné elle-même les données brutes de séquençage pour en être sûre. Elle estime que Yuna était le 20ème enfant au monde à être identifié comme atteint du syndrome FOXG1. Il y a encore moins de 1 000 cas connus, mais il y en a probablement beaucoup plus qui n'ont pas été identifiés.

Ce syndrome se caractérise par une microcéphalie, une atrophie corticale et des connexions faibles ou manquantes entre les hémisphères du cerveau, ainsi que par des crises d'épilepsie, des déficiences cognitives, une absence de langage, des troubles du mouvement et, parfois, l'autisme. Les enfants qui ont une copie complètement inactivée du gène, comme Yuna, présentent des traits plus invalidants que ceux qui ont une version plus légèrement affectée qui produit une protéine FOXG1 défectueuse.

Le diagnostic de Yuna a incité Soo Lee à faire de FOXG1 une pièce maîtresse de sa recherche. "Je me suis dit que c'était ce que je devais faire", dit-elle. Jae Lee, qui avait réalisé d'importants travaux sur la régulation génique du métabolisme, l'a rejointe. "J'étais plus qu'heureux de laisser tomber tout le reste", dit-il.

Elle manifeste son intérêt : la biologiste Soo-Kyung Lee avec sa fille Yuna et son fils Joon. Yuna ne peut ni marcher ni parler, mais elle aime les peluches et les jouets qui s'allument ou jouent de la musique. © Photo : Eric Tronolone

Une grande partie de la maison des Lee, située dans un cul-de-sac tranquille près de l'université, est organisée en pensant à Yuna. La maison comporte de grands espaces ouverts et des sols en bois dur que l'on peut facilement parcourir en fauteuil roulant. La construction d'une petite piscine intérieure est en cours, car Yuna appréciait les piscines d'hôtel qu'ils fréquentaient lorsqu'ils ont traversé le pays de l'Oregon à Buffalo pour démarrer leur centre en 2019.

Petite et mince pour une enfant de 12 ans, Yuna porte généralement des vêtements souples, comme un pantalon de survêtement et un haut en polaire, avec ses cheveux tirés en queue de cheval sur le dessus de sa tête avec un chouchou duveteux. (Elle ne peut ni marcher ni parler, mais sa famille sait ce qu'elle aime, notamment les peluches et les jouets qui s'allument ou jouent de la musique. Lorsqu'elle rentre de son école spécialisée, elle passe beaucoup de temps dans un espace de jeu qu'ils ont créé pour elle dans une alcôve de la cuisine. 

Son faible contrôle moteur l'oblige à se déplacer constamment, mais lorsque son aide-soignante pose un autocollant sur le canapé et encourage Yuna à aller le chercher, la fillette se balance et se fraie un chemin jusqu'au canapé. Les Lee attribuent ce succès à des années de thérapie et de travail acharné. Ses mouvements sont devenus "plus déterminés parce qu'elle a un meilleur contrôle", dit Jae Lee.

D'autres petits changements durement acquis leur donnent du courage. Yuna n'avait jamais l'habitude de regarder ses parents dans les yeux. Récemment, elle a commencé à leur jeter un coup d'œil par la fenêtre du bus scolaire lorsqu'ils lui disaient au revoir le matin. Un jour où Jae n'a pas rejoint Soo dans l'allée, Yuna avait l'air beaucoup plus longue que d'habitude. Soo dit qu'elle croit que Yuna était à la recherche de son père. Le lendemain, Jae était de nouveau en place et Yuna, vraisemblablement satisfaite, a repris son regard habituel. "Elle fait beaucoup mieux que ce que je pensais [être possible] il y a 5 ans", déclare Soo Lee. "C'est quelque chose de très subtil. Aujourd'hui, je peux dire ce qu'elle aime, qu'elle est heureuse. C'est tellement plus facile de savoir qui est Yuna."

Les recherches que Boland et les Lee ont menées jusqu'à présent diffèrent dans leurs spécificités, mais offrent une base scientifique fondamentale sur la façon de s'attaquer aux conditions monogénétiques. Il faut d'abord établir des modèles viables, en commençant par les souris, et utiliser ces modèles pour étudier l'action exacte des gènes en question dans le cerveau. Comme ces maladies sont liées au développement, il faut se demander si le travail du gène est terminé à la naissance ou s'il se poursuit et s'il est possible d'intervenir. Enfin, posez la question ultime : est-il possible d'inverser les dommages et de sauver ce qui a été perdu - chez l'homme, et pas seulement chez la souris ?

Les Lee ont concentré leurs efforts sur des modèles de souris. La première qu'ils ont analysée était dépourvue d'une copie du gène FOXG1 et présentait une structure cérébrale et un comportement altérés qui imitaient les déficits de mouvement, d'apprentissage et de mémoire observés chez les enfants atteints du syndrome FOXG1. Depuis, les Lee ont créé de nombreux modèles de souris qui imitent diverses mutations présentes chez l'homme. Ils ont montré que le FOXG1 contribue à la formation des couches corticales du cerveau et à la création du corps calleux, qui relie les hémisphères gauche et droit du cerveau.

Boland, lui aussi, travaille avec un modèle murin de STXBP1, avec l'aide de Frankel, qui a des décennies d'expérience dans ce domaine. Mais Boland cultive également des cellules souches pluripotentes humaines, qu'il amène à créer deux modèles différents : des réseaux neuronaux bidimensionnels qui ressemblent à un treillis en dentelle, et des organoïdes cérébraux tridimensionnels, qui ressemblent à des pois chiches mais reproduisent fidèlement la croissance cellulaire précoce dans les cerveaux en développement. Il a même créé des modèles en utilisant les cellules de Lukas et les siennes. "C'est un modèle 3D du cerveau de mon fils dans une boîte", dit-il lors d'une visite du laboratoire. Les trois modèles - réseaux neuronaux, organoïdes et souris - échangent la complexité biologique contre la granularité et, ensemble, ils permettent, selon Boland, des comparaisons plus nuancées de la façon dont les neurones typiques et les neurones STXBP1 communiquent.

Médecine personnalisée : Boland fait pousser des modèles organoïdes 3D du cerveau de son fils dans une boîte de culture. © Photo : Akasha Rabut

Heureusement, le travail de FOXG1 semble incomplet à la naissance, ont découvert les Lee, et STXBP1 est essentiel à la communication des neurones tout au long de la vie. Cela laisse entrevoir la possibilité de traitements médicamenteux ou de thérapies géniques. Boland et Frankel se concentrent sur l'essai de deux thérapies géniques pour la STXBP1 : une thérapie de remplacement traditionnelle qui ajoute une copie fonctionnelle de la STXBP1 et une adaptation de la technologie CRISPR qui augmente l'expression du gène. (Ce travail est soutenu par une subvention de la Fondation Simons, l'organisation mère de Spectrum, et Boland est consultant à temps partiel pour la Fondation). Des travaux non publiés menés dans d'autres laboratoires ont permis de stopper les crises et de remédier aux déficits d'apprentissage et de mémoire chez les souris, indique  Boland.

Les Lee utilisent leurs souris comme plateformes pour le dépistage des médicaments. Une thérapie qu'ils ont essayée dans une expérience non publiée a inversé certaines des caractéristiques des souris modèles FOXG1. "Nous voulions confirmer si le syndrome FOXG1 pouvait être corrigé", explique Jae. "La réponse semble être oui. Nous avons été complètement stupéfaits."

Malgré les promesses, aucun traitement n'est imminent pour l'une ou l'autre de ces affections. À la maison, ces scientifiques s'efforcent d'être des parents, pas des chercheurs. La moitié du salon de Manhattan de Boland et Horn est occupée par un tapis coloré dont les jouets sont empilés sur les bords. À première vue, Lukas, âgé de presque 4 ans, ressemble à n'importe quel enfant de son âge, avec son visage rond de chérubin. Il est assis bien droit sur le tapis (les thérapeutes complimentent sa posture) et regarde ses parents. Mais il est vite évident que son comportement ressemble davantage à celui d'un enfant d'un an. En raison de ses problèmes d'alimentation, tout ce qu'il mange doit être réduit en purée. Il ne parle pas. Il n'a appris que récemment à ramper. Il pourrait être capable de marcher vers l'âge de 6 ans, mais il ne s'agira pas d'une marche coordonnée, selon Boland.

Chaque nouvelle compétence - contrôle de la tête, s'asseoir, se redresser, ramper - est le fruit de nombreux mois, voire d'années. Boland et Horn les appellent des "jalons", et non des étapes importantes. Néanmoins, selon eux, Lukas est facile à vivre et engagé. Il aime les toupies, les jouets musicaux et les livres de société. Allongé sur le sol avec un livre d'Elmo, il penche la tête vers la page et la touche avec ses lèvres, donnant ainsi un baiser à Elmo. Un tel comportement social ressemble à un cadeau, dit Boland, tout en préparant des patates douces, des épinards et du quinoa pour le dîner de Lukas. "Quand il peut vous donner ces grands et beaux yeux bruns qui fixent votre âme, cela rend les choses plus faciles".

Des petits pas : Lukas ne parle pas mais apprend à exprimer ses besoins grâce à un dispositif de communication. © Photo : Akasha Rabut

Pendant sa grossesse, Mme Horn, qui avait plus de 40 ans et présentait un risque accru d'avoir un enfant handicapé, s'est un peu inquiétée de cette possibilité. "Ferez-vous tout ce que vous pouvez ?" a-t-elle demandé à Boland. Il a répondu par l'affirmative. Mais il s'agissait d'une conversation hypothétique, et la réalité de l'état de Lukas a été un choc. Avec le temps, cependant, dit Mme Horn, professeure de littérature espagnole au Barnard College de New York, elle a fini par accepter pleinement Lukas tel qu'il est, et l'expérience de l'élever l'a changée "de toutes les façons imaginables". Elle aussi a modifié ses intérêts universitaires pour réfléchir aux perceptions des capacités et des handicaps. Elle est heureuse que Boland étudie le STXBP1 - qu'il fasse, en fait, tout ce qu'il peut. Mais elle n'est pas prête à tenter quoi que ce soit de trop risqué sur son enfant. Elle s'efforce de chérir Lukas tel qu'il est, "un enfant si adorable et si heureux", et de faire face à l'avenir immédiat. "Mon espoir est qu'il soit capable d'exprimer ses besoins et ses désirs sur son appareil [de communication]. J'espère qu'il sera capable d'exprimer ses besoins et ses désirs sur son appareil de communication, qu'il pourra dire "j'ai faim, j'ai soif", dit-elle. "Je pense que c'est tout à fait possible."

Boland et les Lee ont eux aussi changé, pour le meilleur et pour le pire.

Un dimanche après-midi, alors que Yuna avait 5 ans, Soo Lee s'est effondrée dans le salon. Elle avait développé une névrite vestibulaire, une affection déstabilisante causée par une inflammation, que Soo attribue au stress. Sept ans plus tard, elle gère son état avec des médicaments, mais doit limiter ses heures de travail, son temps d'écran et certaines activités quotidiennes comme la conduite automobile. Lorsque son fils de 9 ans, Joon, "veut me montrer une vidéo YouTube, il dit : "Attends, attends, laisse-moi baisser la luminosité"", dit-elle en riant.

La science est réputée pour sa compétitivité et son ego ; il n'y a que peu d'argent et de reconnaissance à distribuer. Pour Boland et les Lee, cependant, l'ego a moins à voir avec la science de nos jours. Quel que soit le financement ou le soutien, dit Jae Lee, "c'est ce que nous ferions". Les interactions avec les autres scientifiques sont également différentes. Avant, c'était "comme tenir une main au poker", dit Boland. Ce n'est plus le cas. "En tant que parent, je suis moins un joueur de poker. Je me dis plutôt : "Voici mes cartes. Si vous pouvez apprendre de moi, alors peut-être que cela vous aidera à développer une thérapie plus rapidement que la mienne."

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/SEGG9677

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