Autisme : en France, on n'a pas de vaccin, mais on a le bumétanide !

Des parents suédois d'enfants autistes ont entendu parler des recherches sur le bumétanide en France. Christopher Gillberg, un des plus grands spécialistes mondiaux, suit l'expérimentation avec 6 enfants d'autisme plutôt sévère. Résultats positifs.

Bumétanide pour l'autisme : Essai ouvert chez six enfants

Traduction de "Bumetanide for autism: Open‐label trial in six children" Elisabeth Fernell, Peik Gustafsson, Christopher Gillberg Première publication : 17 Décembre 2020 https://doi.org/10.1111/apa.15723

Points clés

  • Le bumétanide, un agent diurétique, qui réduit le chlorure intracellulaire et renforce ainsi l'inhibition du GABAergique, s'est avéré améliorer les symptômes de l'autisme de base chez les enfants.
  • Six enfants autistes, âgés de 3 à 14 ans, ont été traités au bumétanide dans le cadre d'un essai ouvert de trois mois.
  • Le bumétanide a donné des résultats positifs chez les cinq garçons et une fille selon l'enquête de satisfaction parentale (PASS), en mesurant l'évolution des symptômes, notamment en ce qui concerne les "capacités cognitives et de communication

Effets secondaires Bumétanide Effets secondaires Bumétanide
1 INTRODUCTION

L'hétérogénéité étiologique des troubles du spectre autistique (TSA) est considérable.1 Au niveau moléculaire, le rôle joué par le glutamate, neurotransmetteur excitateur, suscite un intérêt croissant, et plusieurs études génétiques confirment l'implication du système glutamate dans l'autisme 2, 3 Il existe un équilibre complexe entre le glutamate et le transmetteur inhibiteur acide gamma-amino-butyrique (GABA) dans le cerveau, et certaines preuves soutiennent le dysfonctionnement du GABA chez les enfants autistes. 4, 5 Dans les neurones immatures (en particulier pendant la vie fœtale), avec une concentration intracellulaire élevée de chlorure, le GABA fonctionne principalement comme un transmetteur excitateur. Au cours de la maturation, la concentration de chlorure diminue, ce qui fait que le GABA passe d'un état excitateur dans l'embryon à un état inhibiteur après la naissance. 6, 7 Le niveau intracellulaire de chlorure est principalement contrôlé par deux co-transporteurs de chlorure : l'importateur de chlorure NKCC1 et l'exportateur de chlorure KCC2. Le bumétanide diurétique est un antagoniste spécifique du NKCC1 qui réduit le chlorure intracellulaire. 7-9 Il semble que le bumétanide puisse rétablir l'inhibition du GABAergique chez les patients souffrant de troubles neurodéveloppementaux en diminuant la concentration de chlorure neuronal .8 Des niveaux élevés de chlorure intracellulaire, qui font passer la polarité du GABA de l'inhibition à l'excitation, ont été observés par exemple dans les neurones épileptiques. 10

La première étude qui a signalé que le traitement au bumétanide des enfants autistes était associé à une diminution du comportement autistique, sans effets indésirables graves, a été publiée en 2010. 11 Des essais de suivi en double aveugle contre placebo, menés respectivement auprès de 60 et 88 enfants autistes, ont montré des améliorations significatives lorsque les enfants étaient traités au bumétanide. 8, 12 Des résultats positifs du bumétanide chez les enfants autistes ont également été signalés dans deux études réalisées en Chine, 13, 14 faisant référence à l'effet du bumétanide bloquant le NaKCC1 réduisant l'action excitatrice du GABA et en Tunisie.15 Dans une étude néerlandaise, des enfants âgés de 8 à 21 ans atteints de sclérose tubéreuse et d'autisme ont été traités avec du bumétanide et des améliorations ont été signalées en ce qui concerne le comportement irritable, explosif et social 16.

Des études expérimentales et l'utilisation du bumétanide en dehors des indications de son indication - pour moduler les gradients Cl- transmembranaires neuronaux en bloquant le NKCC1 dans le SNC - ont été présentées dans l'aperçu complet par Kharod et ses collaborateurs. 9 Les auteurs ont démontré les résultats positifs attribués au bumétanide dans les études évaluant son utilisation en dehors des indications de son autorisation dans l'autisme et dans certaines autres conditions. 9 Une revue récente des ECR [essais contrôlés randomisés] en 2019 a suggéré que le bumétanide pourrait être essayé dans l'autisme en particulier "lorsque les thérapies comportementales ne sont pas disponibles". 17

Compte tenu des résultats positifs des essais français de bumétanide chez les enfants autistes et des demandes adressées à notre centre par les parents d'enfants autistes qui souhaitaient que leur enfant essaie le bumétanide, nous avons décidé d'évaluer l'effet du Burinex® dans le cadre d'un essai ouvert suédois à petite échelle en attendant le début d'une étude contrôlée randomisée plus importante. Le Burinex® contenant du bumétanide est un agent diurétique enregistré et approuvé en Suède.

2 MÉTHODE

2.1 Patients

Six enfants, cinq garçons et une fille, âgés de 3 à 14 ans (tableau 1), ont participé à l'étude. Tous les six avaient fait l'objet d'une évaluation clinique complète par un pédopsychiatre et un neuropsychologue pour enfants expérimentés avant d'être inclus dans l'étude, et tous répondaient aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition et cinquième édition, pour les troubles autistiques et les troubles du spectre autistique (TSA). Selon les données cliniques et l'échelle d'évaluation de l'autisme chez l'enfant (Childhood Autism Rating Scale, CARS) 11 , les six enfants étaient tous atteints d'autisme sévère avec un score CARS supérieur à 37 (voir ci-dessous). Leur niveau intellectuel variait de moyen à sévère. Les capacités linguistiques variaient également dans le groupe d'étude, des enfants non verbaux à ceux qui pouvaient former des phrases complexes (tableau 1). Aucun des enfants n'avait d'étiologie sous-jacente spécifique, de syndrome médical ou d'épilepsie. La taille et le poids se situaient à ±2 écarts types pour cinq des enfants et à +3 et +4 écarts types pour l'enfant le plus âgé, respectivement.

tableau-1

2.2 Traitement

Le bumétanide (Burinex®) est disponible en Suède sous forme de comprimés de 1 mg qui peuvent facilement être divisés en deux. Notre objectif était d'utiliser une dose de 0,5 mg deux fois par jour chez les jeunes enfants, conformément à Lemonnier et Ben-Ari 9 et Lemonnier et al. 12 Si les enfants avaient un poids corporel inférieur à 25 kg, la dose de bumétanide était de 0,02 mg/kg de poids corporel ou de 0,5 mg deux fois par jour. Si le poids corporel était supérieur ou égal à 25 kg, la dose de bumétanide était de 0,5 mg deux fois par jour. Un enfant d'un poids corporel de 80 kg a commencé à recevoir deux doses de 1 mg par jour.

Tous les enfants ont fait vérifier leurs électrolytes sériques (sodium, potassium et chlorure) et ont subi un électrocardiogramme (ECG) avant de commencer le traitement. Les électrolytes ont ensuite été contrôlés au cours de leur traitement.

En raison du risque de déficit en potassium pendant le traitement par un diurétique, tous les enfants ont reçu un supplément de potassium à titre prophylactique, soit 0,5-1 ml par kilogramme d'un mélange de potassium de 33 mg (0,85 mmol) K+/ml.

3 MESURES

3.1 L'échelle d'évaluation de l'autisme chez l'enfant

L'échelle d'évaluation de l'autisme [childhood autism rating scale] chez l'enfant[ (CARS) 18 a été utilisée pour quantifier la sévérité de l'autisme.

Un score CARS supérieur à 30 indique un autisme léger à modéré et un score de 37 et plus un autisme sévère.

3.2 Impression globale clinique - sévérité et amélioration de l'impression globale clinique

L'échelle CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) 19 évalue la gravité des symptômes globaux de 1 à 7 (1= pas du tout malade, 2= limite, 3= légèrement, 4= modérément, 5= nettement, 6= gravement et 7= extrêmement malade). L'échelle CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement) 13 évalue l'amélioration ou l'aggravation globale de la condition du patient par rapport à un moment antérieur, par exemple au début avant un traitement. Cette mesure donne une indication de la signification clinique d'une amélioration. L'échelle est notée de 1 à 7 (1 = très améliorée, 2 = très améliorée, 3 = légèrement améliorée, 4 = aucun changement, 5 = légèrement pire, 6 = beaucoup pire et 7 = beaucoup plus mauvaise). La réponse clinique a été définie comme des notes CGI-I de 1 à 2,19

Les évaluations CGI ont été effectuées indépendamment par deux des trois médecins (EF et CG). Un accord a été trouvé pour tous les patients.

3.3 Enquête sur la satisfaction des parents

Pendant la période de traitement, les parents ont évalué le comportement et le fonctionnement de leurs enfants à l'aide de l'enquête de satisfaction parentale [Parental satisfaction survey] (PASS). 20 Le PASS consiste en un questionnaire de 30 questions, regroupées en six domaines, chaque domaine comprenant cinq symptômes, qui correspondent aux comportements associés à l'autisme (tableau 2). Les notes sont attribuées selon une échelle de neuf points afin d'estimer les changements perçus par les parents dans le comportement de l'enfant au cours de l'étude. Chaque changement de symptôme peut être évalué comme suit : aggravation substantielle (-4), nette (-3), légère (-2) ou marginale (-1), aucun changement (0), ou comme amélioration marginale (+1), légère (+2), nette (+3) ou substantielle (+4). Ainsi, les scores des symptômes vont de -4 à - 1, 0, et de +1 à +4 pour chaque élément. Un score total possible pour les symptômes variera de - 120 (6×5×4), indiquant une aggravation maximale des cinq symptômes dans les six domaines, à +120, indiquant une amélioration maximale.

 Les parents ont été invités à évaluer le comportement de leur enfant après quatre semaines et douze semaines de traitement au Burinex et à le comparer au comportement de l'enfant avant le début du traitement.

TABLEAU 2. Les six principaux domaines du PASS et les éléments spécifiques inclus dans chaque domaine.

tableau-2

I) Comportements sensorimoteurs : 1) coordination, 2) tolérance au son, 3) comportements stéréotypés, 4) niveau d'activité, 5) sensibilité au toucher
II) Expressions de la motivation : 1) appétit, 2) soif, 3) habitudes de sommeil, 4) désir d'interaction, 5) curiosité/intérêt
III) Émotions et humeurs : 1) colère/agression, 2) bonheur, 3) anxiété/pleurs, 4) patience, 5) nombre de bons jours ;
IV) Réactivité sociale : 1) sourire, 2) contact visuel, 3) comportement de jeu, 4) comportement d'imitation, 5) coopération
V) Capacités communicatives et cognitives : 1) intérêt pour le monde, 2) tentatives de communication, 3) nombre de mots/sons utilisés, 4) clarté de la communication, 5) initiation des interactions
VI) Habitudes de vie : 1) capacité à s'habiller et à prendre soin de soi-même, 2) souci du bien-être des autres, 3) pertinence du comportement en public, 4) capacité à faire face à de nouvelles situations, 5) tendance à être centré sur soi-même

Toutes les notes allant de -120 à zéro ont été considérées comme "négatives". Tous les scores compris entre +1 et +120 ont été considérés comme "positifs".

L'étude a été menée en tant qu'étude pilote, lancée après l'approbation par le comité d'éthique de l'université de Göteborg d'une étude contrôlée randomisée sur le traitement du bumétanide (Burinex®) dans des groupes d'enfants autistes (Dnr : 899-14). La substance (Burinex®) est un agent diurétique enregistré et approuvé en Suède. Tous les parents des enfants inclus ont donné leur consentement éclairé.

4 RÉSULTATS

Les cotes CARS avant le début du traitement au Burinex allaient de 39,0 à 51,0, ce qui indiquait que les six enfants étaient tous atteints d'"autisme sévère" au début du traitement.

Quatre des enfants, les numéros deux, quatre, cinq et six, ont eu des effets secondaires quelques jours après le début du traitement

Effet diurétique du bumétanide © Duchamp Effet diurétique du bumétanide © Duchamp
(principalement une hyperactivité sévère, une humeur dépressive, de l'agressivité et de grands volumes urinaires la nuit) qui ont entraîné une réduction de la dose à 0,25 mg deux fois par jour pendant une à deux semaines. Par la suite, une dose de 0,5 mg deux fois par jour a été bien tolérée.

CGI-La gravité au début du traitement variait entre 4 et 6, c'est-à-dire entre "modérément" et "gravement malade" (tableau 1).

Les scores CGI-I après le traitement variaient entre 1 et 3, c'est-à-dire entre "très bien" et "peu amélioré".

Les résultats du PASS, qui sont présentés dans les tableaux 3 et 4, montrent le total des notes positives et négatives des six domaines chez chaque patient. Les scores individuels pour chaque domaine pouvaient aller de 0 à -20 et de 0 à +20, les scores totaux allant de - 120 à +120 pour les six domaines de l'individu.

TABLEAU 3. Quatre semaines après le début du traitement (données PASS). Sommes des scores négatifs et positifs possibles des six domaines, allant de 0 à 20 pour chaque domaine, et un score total de domaine avec une fourchette de 0 à 120.

tableau-3
1) Comportement sensori-moteur  2) Expressions des motivations 3) Emotions et humeurs 4) Réactivité sociale 5) Capacités communicatives et cognitives 6) Habitudes de vie

TABLEAU 4. Douze semaines après le début du traitement (données PASS). Sommes des scores négatifs et positifs possibles des six domaines, allant de 0 à 20 pour chaque domaine, et un score total de domaine avec une fourchette de 0

tableau-4

Le score total le plus élevé pour la plupart des enfants à quatre et douze semaines se rapportait au domaine numéro cinq. Ce domaine couvrait les éléments suivants : intérêt pour le monde, tentatives de communication, nombre de mots/sons utilisés, clarté de la communication et initiation des interactions.

Après la période de traitement de trois mois, tous les parents souhaitaient que leurs enfants poursuivent le traitement au bumétanide, à raison de 0,5 mg deux fois par jour et, chez l'enfant le plus âgé, de 1 mg deux fois par jour. Au moment de la rédaction du présent document (7 à 21 mois après le début du traitement), aucun enfant n'a arrêté le traitement.

Effets secondaires Bumétanide Effets secondaires Bumétanide
Les parents de tous les enfants qui ont participé au programme ont fait état de certains progrès dans le développement de leur enfant après le début du traitement au Burinex®. Bien que les enfants aient progressé différemment au cours du traitement, tous ont montré des améliorations dans le domaine de la communication et de l'intérêt social, un meilleur contact visuel, plus d'intérêt à participer à des activités avec d'autres enfants et plus d'intérêt à être avec leur famille.

5 DISCUSSION

Cette étude clinique ouverte de trois mois sur le bumétanide (Burinex®) chez six enfants autistes s'inspire d'études antérieures qui avaient démontré les effets positifs du médicament sur les principaux symptômes de l'autisme.8, 11, 12

L'une des raisons pour lesquelles nous avons réalisé cette étude, sur des bases cliniques, est qu'un certain nombre de parents qui connaissaient les résultats des études françaises voulaient que leur enfant essaie le médicament.

Nos résultats cliniques étaient conformes aux études françaises qui indiquaient que les enfants traités avec le bumétanide étaient plus "présents" et interagissaient davantage avec leur environnement.8, 11, 12 De plus, les parents de notre étude ont signalé des améliorations dans de nombreux aspects du fonctionnement social de leurs enfants, notamment un comportement plus affectueux et un intérêt accru pour le contact avec les autres enfants.

Quatre enfants ont eu des effets secondaires dans la semaine suivant le début du traitement, mais ces effets négatifs ont disparu après la réduction de la dose et ne sont pas réapparus lorsque la dose complète a été rétablie. Afin d'éviter une faible teneur en potassium, tous les enfants ont reçu, dès le début du traitement, une supplémentation en potassium par voie orale. Toutefois, un enfant a cessé de prendre des suppléments de potassium et a continué à en prendre avec des niveaux de potassium adéquats. Une légère augmentation du volume des urines était courante. Un jeune enfant avait augmenté son volume d'urine la nuit, mais cette augmentation était temporaire et le traitement de l'enfant n'a pas été interrompu. Aucun autre effet secondaire du bumétanide n'a été signalé dans notre groupe d'étude au cours des trois mois et des suivis ultérieurs, y compris jusqu'à un an.

Les traitements pharmacologiques de l'autisme ont été utilisés en milieu clinique et dans la recherche afin de traiter les symptômes de base ou des problèmes spécifiques associés. Cependant, aucune intervention pharmacologique existante n'a été trouvée pour soulager les symptômes fondamentaux de l'autisme. L'autisme étant une condition si hétérogène, qui comprend de multiples entités pathologiques, l'absence de traitement médical est compréhensible.1

Les études françaises qui ont exploré le traitement par bumétanide pour les enfants autistes, ont mis en évidence une approche nouvelle et prometteuse dans le traitement de l'autisme, basée sur l'effet paradoxal du GABA. Cette recherche expérimentale a montré que le GABA peut être excitateur et qu'il est possible de faire passer cet état à un état inhibiteur en utilisant le bumétanide pour réduire le chlorure intracellulaire. Une réponse paradoxale aux agents renforçant le GABA, comme les benzodiazépines*, peut permettre de prédire l'efficacité du traitement au bumétanide dans les troubles du développement neurologique. Elle a également montré que cette réponse paradoxale aux médicaments agissant sur le GABA peut justifier l'administration de bumétanide dans des cas individuels21.

Une autre étude a montré que la restriction du contact visuel entraînait une augmentation exagérée de l'activation des amygdales. Une autre étude a montré que le fait de contraindre le contact visuel entraînait une augmentation exagérée de l'activation des amygdales. Le traitement des patients avec le bumétanide pour rétablir l'inhibition du GABA a normalisé le niveau d'activation des amygdales lors du contact visuel forcé. Ces résultats confirment l'idée que le bumétanide pourrait être un agent pharmacologique bénéfique dans le traitement de l'autisme.22

D'autres études en double aveugle contre placebo avec des cohortes plus importantes de participants contribueront à clarifier l'utilité du bumétanide dans l'autisme et son rôle dans la pratique clinique. Dans notre étude, la tendance était que les enfants sans déficience intellectuelle grave présentaient des améliorations plus importantes sur l'échelle PASS. Les études futures devraient examiner quels sous-groupes d'enfants autistes pourraient en bénéficier le plus. Ces études pourraient examiner l'influence de l'âge, des profils de développement spécifiques, des troubles neurodéveloppementaux associés et des troubles médicaux associés. Parmi les autres aspects qui pourraient être étudiés figurent la dose optimale et la durée du traitement.

Les limites de cette étude comprenaient la très petite cohorte et la conception ouverte de l'étude. Un point fort de l'étude était que les enfants participants avaient été évalués et étaient suivis par les mêmes cliniciens en neuropsychiatrie et en neuropédiatrie infantile.

6 CONCLUSION

Les résultats de cette étude pilote et ouverte sur le traitement du bumétanide chez six enfants atteints d'autisme ont montré des résultats positifs, notamment en ce qui concerne les "capacités de communication et de cognition". Très peu d'effets secondaires ont été signalés. Tous les parents ont souhaité que leur enfant poursuive le traitement après avoir reçu le médicament pendant les trois mois de l'étude. Les résultats de notre étude et des études contrôlées randomisées françaises de plus grande envergure suggèrent que le bumétanide devrait être pris en compte dans les essais de traitement/gestion éthiquement approuvés pour les enfants atteints d'autisme, sous réserve d'un suivi rigoureux dans des ECR à grande échelle.

De l'eau, de l'eau, de l'audace. Poisson combattant Ernesto 5 De l'eau, de l'eau, de l'audace. Poisson combattant Ernesto 5

DÉCLARATION : Les auteurs ne signalent aucun conflit d'intérêt dans cet ouvrage.
INFORMATIONS SUR LE FINANCEMENT : AnnMari & Per Ahlqvists Foundation, le Conseil suédois de la recherche (CG) et Lifewatch - Fondation Niclas Öberg (EF).

Abréviations

ASD autism spectrum disorder
CARS childhood autism rating scale
CGI‐S clinical global impression‐severity
CGI‐I clinical global impression‐improvement
GABA gamma‐amino‐butyric acid
ID intellectual disability
PASS parental satisfaction survey

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 * NDT : valium par exemple.

Source : aliments riches en potassium.

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