Syndrome X fragile : bloqueurs d'enzymes contre les niveaux excessifs de protéines

Une nouvelle recherche concernant le syndrome de l'X fragile, avec des perspectives thérapeutiques à terme.

spectrumnews.org Traduction de "Enzyme blockers may counteract excess protein levels in fragile X syndrome"

Les bloqueurs d'enzymes peuvent contrer les niveaux excessifs de protéines dans le syndrome de l'X fragile
par Charles Q. Choi / 7 juin 2021

Une maturité bloquée : les organoïdes cérébraux dérivés de garçons et d'hommes avec syndrome de l'X fragile contiennent des cellules qui ne parviennent pas à se développer complètement. Une maturité bloquée : les organoïdes cérébraux dérivés de garçons et d'hommes avec syndrome de l'X fragile contiennent des cellules qui ne parviennent pas à se développer complètement.
Selon une nouvelle étude, des médicaments expérimentaux qui inhibent des enzymes impliquées dans la production de protéines normalisent partiellement la maturation des cellules cérébrales dérivées de garçons et d'hommes avec syndrome de l'X fragile.

Ces médicaments pourraient un jour aider à traiter les problèmes liés au syndrome, déclare Randi Hagerman, professeur de pédiatrie à l'Université de Californie, Davis, qui n'a pas participé à cette recherche. "Des études cliniques doivent déterminer dans quelle mesure ils sont sûrs et efficaces, mais ce sont des traitements potentiels passionnants".

Le syndrome de l'X fragile est la forme héréditaire la plus courante de déficience intellectuelle et l'une des principales causes génétiques de l'autisme. La plupart des cas sont dus à des mutations qui réduisent au silence le gène codant pour la FMRP, qui aide à contrôler la synthèse des protéines. Selon une théorie importante, la perte du FMRP entraîne une production excessive de protéines au niveau des synapses, ce qui provoque un dysfonctionnement de celles-ci et donne lieu aux traits caractéristiques du syndrome.

Selon Gary Bassell, professeur de biologie cellulaire à l'université Emory d'Atlanta (Géorgie), les médicaments qui neutralisent l'accumulation de protéines dans les neurones matures se sont révélés prometteurs dans un premier temps chez les animaux de laboratoire, mais ont finalement échoué dans les essais cliniques.

Dans la nouvelle étude, publiée en avril dans "Cell Reports", Bassell et ses collègues ont examiné comment la perte de FMRP affecte les cellules cérébrales immatures.

Ils ont utilisé des cellules souches pluripotentes humaines induites, qui peuvent se développer en pratiquement n'importe quel type de cellule, dérivées des cellules de la peau de sept garçons et hommes avec syndrome de l'X fragile, âgés de 8 à 30 ans, et de cinq autres qui ne le sont pas.

Les chercheurs ont incité ces cellules souches à devenir des cellules progénitrices neurales, qui ont ensuite donné naissance à des neurones, puis à des organoïdes cérébraux, de minuscules boules de cellules qui, d'une certaine manière, imitent la structure et le fonctionnement du cerveau humain.

Tout au long du processus, ils ont analysé la croissance, la division et la maturation des cellules en différents types, et ont surveillé les protéines qu'elles synthétisaient.

Coup du sort 

Tout comme les neurones matures du chromosome X fragile, les cellules en développement présentent un taux anormalement élevé de synthèse des protéines, ont constaté les chercheurs, y compris une production élevée d'une enzyme de croissance cellulaire appelée phosphoinositide 3-kinase, ou PI3K. Ces anomalies étaient particulièrement marquées aux premiers stades de la maturation des cellules progénitrices, lorsque les cellules prolifèrent.

L'équipe a découvert qu'en raison de ces anomalies moléculaires, les cellules continuaient à croître et à se diviser au lieu de se transformer en neurones et autres types de cellules cérébrales.

Le traitement des cultures à l'aide de deux médicaments expérimentaux différents qui inhibent la voie PI3K a permis de freiner la synthèse excessive des protéines et de normaliser la maturation des cellules du X fragile, mais uniquement pour certains types de cellules précoces. Selon la chercheuse principale, Nisha Raj, boursière postdoctorale dans le laboratoire de Bassell, une meilleure compréhension des voies de développement neuronal pourrait être nécessaire pour modifier le sort de tous les types de cellules dans le syndrome du X fragile.

Les médicaments contre le syndrome du X fragile qui ont échoué dans les essais cliniques ciblaient souvent les récepteurs de surface des cellules, comme le mGluR5, pour contrôler la synthèse des protéines. En revanche, l'un des nouveaux médicaments expérimentaux bloque un composant spécifique de la PI3K. Selon Mme Bassell, l'inhibition directe de l'enzyme de cette manière pourrait s'avérer plus efficace que les méthodes précédentes.

Une prochaine étape importante consistera à trouver les moments optimaux pour le traitement chez l'homme, "qui peuvent différer des modèles de souris", déclare Christina Gross, professeure associée de neurologie à l'hôpital pour enfants de Cincinnati (Ohio), qui n'a pas participé à cette étude. "Ceci est particulièrement important à la lumière des récents grands essais cliniques de médicaments dans le syndrome de l'X fragile qui n'ont pas détecté d'effets clairs du traitement malgré des résultats positifs dans les modèles de souris."

Étant donné que l'étude n'a porté que sur les cellules de garçons et d'hommes avec syndrome de l'X fragile, on ne sait pas encore si ou comment les résultats s'appliqueront aux filles et aux femmes avec cette condition, explique Raj. Mais la façon dont le syndrome de l'X fragile se développe chez les filles est peu étudiée, dit-elle, "et c'est quelque chose que j'ai envie d'étudier dans mes futurs travaux."

L'analyse du développement des cellules cérébrales immatures provenant de personnes atteintes de troubles neuropsychiatriques pourrait aider les scientifiques à identifier une série de nouvelles thérapies possibles, ajoute Raj. "Un objectif futur est la médecine personnalisée, grâce à laquelle des approches de type "maladie dans un plat" [‘disease in a dish’]peuvent être utilisées pour tester l'efficacité et comparer plusieurs options de traitement potentielles."


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