Un bloqueur d'enzymes sélectif atténue les traits X fragiles chez la souris

Perspectives thérapeutiques : un traitement ciblé diminue les crises d'épilepsie et améliore l'apprentissage et la mémoire dans un modèle murin du syndrome de l'X fragile.

spectrumnews.org Traduction de "Selective enzyme blocker eases fragile X traits in mice | Spectrum | Autism Research News" par Angie Voyles Askham / 10 juillet 2020

Banksy, My wife hates it when I work from home, 2020 © Banksy Banksy, My wife hates it when I work from home, 2020 © Banksy
Un médicament expérimental prévient les crises d'épilepsie et améliore la mémoire chez un modèle murin du syndrome de l'X fragile, selon une nouvelle étude 1. Le médicament bloque sélectivement une enzyme trop active dans le cerveau des personnes atteintes du syndrome de l'X fragile et pourrait offrir un traitement potentiel pour cette affection.

"C'est vraiment une nouvelle cible", déclare le cochercheur principal Mark Bear, professeur de neuroscience au Massachusetts Institute of Technology.

Le syndrome de l'X fragile se caractérise par une déficience intellectuelle, des crises, de l'hyperactivité et, chez une personne sur trois, de l'autisme. Il résulte de mutations qui diminuent la production de FMRP par le gène FMR1, une protéine qui limite la synthèse d'autres protéines au niveau des synapses, où les neurones échangent des messages chimiques. Sans FMRP, selon une théorie de pointe, les protéines s'accumulent au niveau des synapses et perturbent cette signalisation, ce qui entraîne les signes extérieurs de l'X fragile.

Le nouveau médicament aide à freiner l'accumulation de protéines en bloquant une forme spécifique d'une enzyme appelée glycogène synthase kinase 3 (GSK3), qui joue un rôle important dans le développement du cerveau. Des essais précédents ont empêché l'accumulation de protéines en bloquant une cible différente, le récepteur mGluR5, qui aide à contrôler la production de protéines dans les neurones. Mais ces médicaments ont échoué lors d'essais cliniques parce que les gens ont subi des effets secondaires indésirables et ont développé une tolérance à un dosage chronique.

Le médicament qui bloque la GSK3, appelé BRD0705, pourrait entraîner moins d'effets secondaires car il est très sélectif. L'enzyme se présente sous deux formes, connues sous le nom d'alpha et de bêta, et le BRD0705 ne bloque que la première. Les résultats devraient stimuler davantage de recherches sur la GSK3 alpha, qui n'a pas été étudiée aussi bien que son homologue, selon les chercheurs.

"C'est un article très important", déclare Randi Hagerman, directeur médical de l'Université de Californie, Davis MIND Institute, qui n'a pas participé à l'étude. "L'inhibition de l'alpha GSK3 devrait avoir quelques bons effets chez les patients, bien qu'il soit vraiment clair que les effets positifs dans le modèle de souris ne se traduisent pas nécessairement par un bénéfice pour le patient".

Des débuts élémentaires

L'idée de cibler la GSK3 n'est pas entièrement nouvelle. Elle découle d'un traitement bien connu pour un certain nombre de maladies neuropsychiatriques : le lithium, qui bloque les deux formes de GSK3, entre autres enzymes.

Des études ont montré que le lithium corrige partiellement l'accumulation aberrante de protéines dans les modèles de souris et de mouches du syndrome de l'X fragile 2. Le lithium a également contribué à atténuer les traits chez les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile, mais ses effets secondaires, notamment les lésions rénales, limitent qui peut le prendre 3,4.

D'autres médicaments bloquent les deux formes de GSK3 de manière plus sélective que le lithium, mais ils peuvent provoquer des croissances cancéreuses 5. Des études ont suggéré que le blocage d'une seule forme de GSK3 pourrait prévenir cet effet secondaire 6. Mais il n'était pas clair quelle forme bloquer ou comment le faire sans inhiber également d'autres enzymes.

Pour cette nouvelle étude, les chercheurs du Broad Institute de Cambridge, Massachusetts, ont conçu des composés chimiques capables d'inhiber sélectivement la forme alpha ou la forme bêta - et bien d'autres choses encore.

"D'un point de vue méthodologique, cet article représente un énorme pas en avant", déclare Sean McBride, professeur adjoint de biologie cellulaire et de neuroscience à l'université Rowan de Stratford, dans le New Jersey. Il n'a pas participé à ce nouveau travail mais étudie des modèles de mouches du syndrome de l'X fragile et voit également des personnes atteintes de cette maladie.

Un processus sélectif

Les chercheurs ont injecté à des souris atteintes du syndrome de l'X fragile l'inhibiteur alpha ou bêta. La plupart des souris X fragile ont des crises d'épilepsie lorsqu'elles sont exposées à des sons forts. Elles ont également des problèmes d'apprentissage et de mémoire : contrairement aux témoins, elles n'apprennent pas à éviter une zone où elles ont déjà reçu un choc douloureux au pied.

En bloquant la forme alpha de la GSK3 avec BRD0705, les chercheurs ont constaté que les crises des animaux étaient éliminées et qu'ils étaient aussi performants que les témoins lors du test d'apprentissage et de mémoire. L'inhibiteur bêta, en revanche, n'a eu aucun effet sur les traits X fragiles des souris.

Les souris à X fragile produisent un excès de protéines dans l'hippocampe, une région du cerveau importante pour la formation et le stockage des souvenirs. L'équipe a prélevé des tissus dans les hippocampes de souris avec et sans X fragile et les a incubés pour que la synthèse des protéines se poursuive. Ils ont baigné le tissu dans l'inhibiteur alpha, l'inhibiteur bêta ou une solution neutre. Ils ont ensuite ajouté une molécule pour stopper la synthèse des protéines, et ont marqué et compté la quantité de protéines présentes.

Le traitement des tissus de souris X fragiles avec l'inhibiteur alpha a abaissé les niveaux de synthèse des protéines à ceux des témoins, alors que le traitement avec l'inhibiteur bêta et la solution neutre n'a eu aucun effet sur la synthèse des protéines.

Le cerveau des souris X fragiles a également tendance à être trop excité : les neurones de la couche externe du cerveau, le cortex, s'enflamment plus souvent que ceux des témoins. Dans les échantillons de tissu cortical des souris X fragiles, seule l'application de l'inhibiteur alpha a atténué cette hyperexcitabilité.

Les souris traitées avec l'inhibiteur alpha n'ont développé aucune tolérance à ce dernier au fil du temps ; elles ont reçu tous les avantages du traitement au lithium sans aucun des effets secondaires. Les résultats ont été publiés en mai dans "Science Translational Medicine".

La prochaine étape cruciale est de rendre le médicament encore plus sélectif pour la forme alpha de GSK3 par rapport à la forme bêta, déclare Florence Wagner, co-chercheuse principale et directrice de la chimie médicinale au Centre pour le développement de la thérapeutique du Broad Institute. Cela réduirait les chances d'inhiber la mauvaise cible une fois que la dose est augmentée pour traiter des personnes plutôt que des souris.

Si le médicament est efficace chez les personnes atteintes d'un X fragile, il pourrait même être appliqué à d'autres affections psychiatriques qui réagissent au lithium, y compris d'autres formes d'autisme, selon M. Bear.

Références:

  1. McCamphill P.K. et al. Sci. Transl. Med. 12, eaam8572 (2020) PubMed
  2. McBride S.M. et al. Neuron 45, 753-764 (2005) PubMed
  3. Berry-Kravis E. et al. J. Dev. Behav. Pediatr. 29, 293-302 (2008) PubMed
  4. Siegel M. et al. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 24, 399-402 (2014) PubMed
  5. Jiang Y. et al. Mol. Cancer Res. 11, 1597-1610 (2013) PubMed
  6. Doble B.W. et al. Dev. Cell 12, 957-971 (2007) PubMed

Liens vers différents articles concernant les thérapies du syndrome de l'X fragile : La taille ne serait pas égale à la force des connexions neuronales

Le Club est l'espace de libre expression des abonnés de Mediapart. Ses contenus n'engagent pas la rédaction.