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Billet de blog 19 juil. 2021

Fenêtre temporelle critique identifiée pour l'influence d'un gène de l'autisme

Des souris auxquelles il manque une copie du gène FOXG1 lié à l'autisme dans le cerveau ont un comportement social atypique et un déséquilibre des signaux excitateurs et inhibiteurs. La transplantation de neurones inhibiteurs de type sauvage chez les animaux entre leur 1ère et leur 2ème semaine de vie empêche ces différences de se produire.

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spectrumnews.org Traduction de "Critical time window flagged for autism gene’s influence" par Laura Dattaro / 16 juillet 2021

De nouveaux voisins : Des cellules inhibitrices immatures transplantées (en rouge) entourent un neurone mature (en gris foncé) ; les nouvelles cellules semblent empêcher un déséquilibre de la signalisation chez les souris auxquelles il manque une copie du gène FOXG1 lié à l'autisme. © Spectrum News

Selon une nouvelle étude, les souris auxquelles il manque une copie du gène FOXG1 lié à l'autisme dans le cerveau ont un comportement social atypique et un déséquilibre des signaux excitateurs et inhibiteurs. L'étude montre également que la transplantation de neurones inhibiteurs de type sauvage chez les animaux entre leur première et leur deuxième semaine de vie empêche ces différences de se produire.

Les résultats mettent en évidence une fenêtre temporelle critique pour FOXG1 au cours du développement neurologique. Les mutations de ce gène sont à l'origine d'une forme rare d'autisme appelée syndrome FOXG1.

Les chercheurs à l'origine de ces nouveaux travaux soupçonnent le gène d'être à l'origine des traits autistiques en perturbant le développement des circuits impliquant le messager chimique inhibiteur qu'est l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Le fait d'avoir trop peu de cellules productrices de GABA pourrait entraîner un déséquilibre entre les signaux cérébraux excitateurs et inhibiteurs, ce qui est lié à l'autisme.

Les déficiences de ces cellules GABAergiques contribuent à d'autres pathologies liées à l'autisme, notamment le syndrome de Rett et le syndrome d'Angelman, selon des travaux antérieurs sur des souris. De plus, un excès de FOXG1 semble provoquer une croissance excessive des neurones GABAergiques dans les organoïdes dérivés des cellules de personnes autistes ne présentant aucune mutation connue liée à l'autisme.

"Nous avions déjà cette hypothèse GABAergique, et en plus de cela, nous avions ce gène FOXG1, donc nous avons voulu les mettre ensemble", explique le chercheur principal Goichi Miyoshi, professeur adjoint de neurophysiologie à l'Université médicale des femmes de Tokyo au Japon. "Peut-être qu'il y a un lien".

Des tests sociaux 

Pour établir le lien, l'équipe de Miyoshi a créé de nouvelles souris auxquelles il manque une copie de FOXG1 dans certaines ou toutes leurs cellules. Contrairement aux témoins, les souris dépourvues de ce gène dans tout leur corps ne préféraient pas interagir avec une autre souris plutôt qu'avec une cage vide, un signe de comportement social atypique. Elles avaient également moins de neurones GABAergiques et des cerveaux plus petits que les témoins.

En revanche, les souris dépourvues du gène uniquement dans les cellules GABAergiques ne présentaient aucune des différences sociales, ce qui était déroutant, selon Miyoshi. Cependant, lorsque lui et ses collègues ont retiré le gène des cellules inhibitrices et excitatrices, les différences sociales sont revenues.

"C'est encore un mystère", dit Myoshi. "Nous essayons de comprendre pourquoi".

Toutes les souris FOXG1 ont présenté un déséquilibre de signalisation uniquement à l'âge juvénile, même si les différences de comportement sont apparues à l'âge adulte. L'équipe a découvert qu'elle pouvait bloquer à la fois le déséquilibre de la signalisation et les comportements sociaux atypiques en transplantant des cellules GABAergiques immatures de souris sauvages dans le cortex de souris FOXG1 âgées d'une semaine. La transplantation des cellules à 3 semaines n'a eu aucun effet.

Lorsque l'équipe a manipulé des souris de type sauvage pour surexprimer FOXG1 dans les cellules inhibitrices et excitatrices, ces souris ont également montré des différences de comportement social, mais uniquement lorsque FOXG1 était surexprimé entre l'âge de 1 et 2 semaines. La surexpression du gène lorsque les souris étaient âgées de plus de deux semaines n'a eu aucun effet.

Ces résultats ont été publiés dans la revue "Nature Communications" en juin.

Interventions possibles

Le fait que les différences de comportement ne se produisent que lorsque le gène est modifié dans les deux types de neurones est "intriguant", déclare Flora Vaccarino, professeure de neuroscience à l'université de Yale et chercheur principal de l'étude sur les organoïdes, qui n'a pas participé aux nouveaux travaux.

Bien que certains des effets soient subtils et doivent être étudiés de manière plus approfondie, dit-elle, cette étude est "la première fois que nous avons une idée" précise de la manière dont le gène contribue à l'autisme.

L'identification d'une fenêtre temporelle critique pour le rôle de FOXG1 dans le développement du cerveau permet d'espérer que des interventions pourraient aider les enfants atteints du syndrome FOXG1, déclare Ilaria Meloni, professeure associée de génétique médicale à l'Université de Sienne en Italie, qui n'a pas participé à l'étude.

Étant donné que de nombreux traits du syndrome sont graves, les chercheurs se sont demandé si les interventions après la naissance pouvaient avoir un quelconque effet bénéfique, explique Mme Meloni.

"L'étude suggère pour la première fois que nous disposons d'une fenêtre de temps réel pour intervenir", dit-elle, et elle ajoute que les nouveaux modèles de souris seront utiles pour les travaux futurs.

Miyoshi soupçonne que FOXG1 est crucial pour un petit sous-ensemble de cellules inhibitrices et excitatrices qui aident à construire les circuits cérébraux au début du développement. Son équipe travaille à l'identification de ce sous-ensemble, ce qui pourrait avoir des implications pour l'autisme au-delà du syndrome FOXG1.

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