Les souches de poisson-zèbre révèlent les effets des gènes liés à l'autisme

Les poissons-zèbres présentant des mutations dans un gène lié à l'autisme dorment moins longtemps pendant la journée que leurs cousins sauvages. Certains ont des cerveaux plus petits, réagissent différemment aux brusques variations de lumière. L'identification de médicaments adaptés est en cours.

spectrumnews.org Traduction de "Zebrafish strains reveal broad effects of autism genes"par Sarah DeWeerdt / 11 janvier 2021

Fishbowl Symphony © Luna TMG Fishbowl Symphony © Luna TMG
Les mutations des gènes liés à l'autisme entraînent une variété de changements dans l'activité cérébrale, la perception sensorielle et les cycles veille-sommeil chez le poisson-zèbre, selon les données de deux posters présentés virtuellement aujourd'hui à la conférence Global Connectome 2021 de la Society for Neuroscience. (Les liens vers les résumés ne peuvent fonctionner que pour les participants inscrits à la conférence).

Le poisson-zèbre est de plus en plus considéré comme un organisme modèle prometteur pour l'étude du neurodéveloppement car ses jeunes, ou larves, sont transparents, ce qui permet de visualiser l'ensemble du cerveau en temps réel. Le poisson se développe également rapidement et les chercheurs peuvent simplement ajouter des médicaments dans l'eau pour en tester les effets.

Les chercheurs du laboratoire d'Ellen Hoffman à l'université de Yale ont utilisé CRISPR/Cas9 et d'autres technologies d'édition de gènes pour créer de multiples lignées de poissons zèbres portant des mutations dans les équivalents poissons de 10 gènes liés à l'autisme, dont CNTNAP2, SCN2A, CHD8, DYRK1A et GRIN2B. Ils ont créé au moins deux lignées différentes pour chaque gène.

Ils ont reproduit l'image du cerveau de larves de poisson âgées de 6 jours, en marquant certaines avec un produit chimique qui identifie tous les neurones et d'autres avec un produit chimique qui identifie seulement les neurones actifs. Ce marquage a permis aux chercheurs d'identifier les changements de taille et d'activité cérébrale dans les différentes souches.

Par exemple, les poissons présentant des altérations dans un homologue de DYRK1A ont un cerveau plus petit que celui de leurs cousins sauvages, explique Tianying Chen, un chercheur du laboratoire Hoffman qui a présenté les travaux. La diminution de taille est particulièrement prononcée dans le cerveau antérieur, qui est responsable de fonctions cognitives complexes et comprend des structures analogues au cortex cérébral chez l'homme.

Ces poissons présentent également une activité cérébrale réduite dans le mésencéphale, une partie du cerveau associée à la perception sensorielle, au sommeil et à l'éveil, et au contrôle moteur. Elle est similaire à une partie du tronc cérébral chez l'homme.

Temps de sommeil

Dans une autre série d'expériences, les chercheurs ont placé une larve de poisson-zèbre de 5 jours dans chacun des 96 pots d'une boîte de laboratoire et ont enregistré leur comportement avec une caméra vidéo. Un logiciel de haute technologie a permis de surveiller la réaction du poisson-zèbre à des éclairs de lumière d'une seconde ou à une seconde d'obscurité.

Les poissons zèbres sauvages contorsionnent leur corps pour lui donner une forme incurvée et commencent ensuite à nager. Mais les lignées génétiquement modifiées ont réagi différemment, a constaté l'équipe. Par exemple, les poissons présentant des mutations dans un homologue SCN2A réagissent de manière exagérée aux éclairs de lumière et aux secondes d'obscurité, alors que les poissons DYRK1A réagissent moins bien aux secondes d'obscurité seulement.

Les chercheurs ont également suivi les niveaux d'activité et les cycles sommeil-éveil des poissons minute par minute pendant deux jours et deux nuits. Les poissons présentant des altérations d'un homologue de TBR1 sont plus actifs que les témoins pendant la journée, ont-ils constaté, alors que ceux chez lesquels un homologue de CHD8 est perturbé dorment moins longtemps pendant la journée que les poissons de type sauvage.

"Ce n'est pas que nous essayons de modéliser l'autisme chez le poisson-zèbre", explique Hellen Weinschutz Mendes, chercheuse postdoctorale du laboratoire Hoffman qui a présenté le second poster. Mais en testant une grande variété de fonctions et de comportements de base, "nous essayons en fait de comprendre ces gènes, et quel est l'effet de l'élimination de ces gènes".

L'équipe a découvert que différentes souches présentant des mutations dans le même gène ont des profils comportementaux similaires. Mais lorsqu'il s'agit de poissons présentant des mutations dans différents gènes, "la vérité est que nous constatons beaucoup de divergences", explique M. Weinschutz Mendes. "Même si cela rend les données beaucoup plus compliquées à analyser, cela donne aussi une idée de ce qu'est l'autisme - il est très diversifié".

L'équipe prévoit d'identifier des médicaments qui pourraient inverser certaines des altérations observées chez les poissons présentant des mutations. Dans un premier temps, ils ont examiné plus de 750 médicaments approuvés par la Food and Drug Administration américaine chez des poissons sauvages, à la recherche de médicaments ayant des effets opposés aux comportements observés chez les poissons génétiquement modifiés.

Par exemple, un médicament qui diminue la réaction de sursaut normale chez un poisson sauvage pourrait être un bon candidat pour atténuer une réaction de sursaut prononcée chez une souche modèle. Selon les chercheurs, les mécanismes des médicaments peuvent également donner des indications sur les voies qui sont affectées.

Pour en savoir plus, consultez les rapports de la conférence Global Connectome 2021 de la Society for Neuroscience

Traduction d'articles sur le Global Connectome de la Society for Neuroscience 2021

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