Deux gènes majeurs de l'autisme pourraient avoir un mécanisme en commun

Des mutations de deux gènes (ADNP ou POGZ) liés à l'autisme et à la déficience intellectuelle pourraient stimuler la réponse immunitaire et provoquer un dysfonctionnement des synapses.

spectrumnews.org Traduction de "Two top autism genes may have a mechanism in common" par Angie Voyles Askham / 13 janvier 2021

Les souris présentant une expression réduite de l'un des deux gènes de l'autisme ont des niveaux élevés de microglie dans leur cerveau. © Spectrum News Les souris présentant une expression réduite de l'un des deux gènes de l'autisme ont des niveaux élevés de microglie dans leur cerveau. © Spectrum News
Des mutations de deux gènes liés à l'autisme et à la déficience intellectuelle pourraient stimuler la réponse immunitaire et provoquer un dysfonctionnement des synapses, selon une recherche non publiée.

Les chercheurs ont présenté les résultats virtuellement hier lors de la conférence Global Connectome 2021 de la Society for Neuroscience.

Les personnes présentant une mutation dans le gène ADNP ou POGZ sont souvent autistes et souffrent d'une déficience intellectuelle. Des recherches antérieures ont montré qu'une mutation dans l'un ou l'autre gène augmente l'expression d'autres gènes, mais on ne sait pas exactement comment de tels changements conduisent aux traits d'un individu.

Les similitudes, cependant, semblaient être des indices d'un cheminement commun, explique Megan E. Conrow-Graham, qui a présenté les travaux. Conrow-Graham est une étudiante diplômée du laboratoire de Zhen Yan à l'Université d'État de New York à Buffalo.

La nouvelle recherche offre un mécanisme commun possible : De nombreux gènes surexprimés, ont-ils découvert, sont impliqués dans la réponse immunitaire, ce qui pourrait produire un excès de microglies dans le cerveau et, par conséquent, un dysfonctionnement synaptique.

Les résultats concordent avec les recherches précédentes sur l'expression accrue des gènes de la réponse immunitaire dans le syndrome ADNP et d'autres formes d'autisme, explique Illana Gozes, professeure émérite de biochimie clinique à l'université de Tel-Aviv en Israël, qui n'a pas participé aux nouvelles recherches.

Des réponses atypiques

Pour étudier les effets des mutations ADNP et POGZ, Conrow-Graham et ses collègues ont développé de courts morceaux d'ARN qui font taire l'un ou l'autre des deux gènes. Ils ont conçu un virus pour transporter ces morceaux d'ARN dans les cellules, injecté le virus modifié dans le cortex préfrontal médian de souris âgées de 4 semaines, puis évalué le comportement et la fonction synaptique des animaux.

On pense que le cortex préfrontal médian est impliqué dans le comportement social et la cognition. Les souris dont les gènes ADNP ou POGZ ont été réduits au silence ont obtenu de moins bons résultats que les témoins lors des tests de raisonnement spatial et de mémoire, mais pas pour les tâches de fonction motrice générale, ce qui suggère que la perte des gènes a entraîné des troubles cognitifs.

Les neurones ayant une expression réduite de l'un ou l'autre des deux gènes avaient des synapses excitatrices avec une fréquence de déclenchement plus faible que celle des neurones typiques, ce qui pourrait indiquer une fonction synaptique atypique, selon les chercheurs.

L'équipe a également utilisé le séquençage de l'ARN pour examiner comment la perte de l'ADNP ou du POGZ affecte l'expression des gènes. Comme prévu, ils ont découvert que les souris dont le gène avait été réduit au silence avaient des niveaux d'expression d'autres gènes plus élevés dans le cerveau que les témoins.

Et lorsque l'équipe a évalué les gènes exprimés différemment en fonction de leur fonction, elle a constaté que les différences les plus importantes concernaient les gènes liés à la réponse immunitaire et à l'inflammation. Des recherches antérieures ont montré que les personnes souffrant de troubles neurodéveloppementaux ont également tendance à avoir une expression accrue des gènes qui entrent dans cette catégorie.

Les souris ayant une expression réduite de l'ADNP ou du POGZ avaient également plus de microglies dans leur cortex préfrontal que les souris typiques - une augmentation qui peut se produire en raison de l'inflammation. Parce que les souris traitées et les souris témoins ont reçu des injections virales - avec ou sans ARN de silençage de gène - l'inflammation doit provenir du silençage de gène et non de sa transmission, explique Conrow-Graham.

Elle et ses collègues proposent qu'une régulation à la hausse des gènes de la réponse immunitaire augmente les niveaux de microglie, une augmentation qui est également observée dans d'autres formes d'autisme, et que leur présence entraîne des dommages synaptiques.

Selon Mme Conrow-Graham, cette théorie offre une voie convergente possible pour l'autisme et la déficience intellectuelle d'origines différentes et pourrait potentiellement conduire à de nouvelles options de traitement.

Pour en savoir plus, consultez les rapports du Society for Neuroscience Global Connectome 2021.


Traduction d'articles sur le Global Connectome de la Society for Neuroscience 2021

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