Organoïdes, mutations d'un gène majeur de l'autisme, surcroissance cérébrale

La perte de CHD8, un gène majeur lié à l'autisme, accélère la production de certains neurones et entraîne une surcroissance des organoïdes du cerveau - des sphères de cellules cérébrales cultivées.

spectrumnews.org Traduction de "Organoids show how mutations in top autism gene may lead to brain overgrowth in people"

Les organoïdes montrent comment des mutations d'un gène majeur de l'autisme peuvent entraîner une surcroissance cérébrale chez l'homme
par Peter Hess / 11 janvier 2021

Surcroissance précoce : Au cours de leurs premières semaines de développement, les organoïdes ayant deux copies intactes du gène CHD8 (en haut) ont développé des neurones excitateurs plus lentement que les organoïdes auxquels il manquait une copie du gène (en bas). Surcroissance précoce : Au cours de leurs premières semaines de développement, les organoïdes ayant deux copies intactes du gène CHD8 (en haut) ont développé des neurones excitateurs plus lentement que les organoïdes auxquels il manquait une copie du gène (en bas).
La perte de CHD8, un gène majeur lié à l'autisme, accélère la production de certains neurones et entraîne une surcroissance des organoïdes du cerveau - des sphères de cellules cérébrales cultivées - selon une étude non publiée. Cette surcroissance ressemble à la macrocéphalie, ou à l'hypertrophie de la tête, observée chez de nombreuses personnes présentant des mutations dans le gène.

Les chercheurs ont présenté les résultats virtuellement aujourd'hui à l'occasion de la conférence Global Connectome de la Society for Neuroscience 2021. (Les liens vers les résumés ne peuvent fonctionner que pour les participants inscrits à la conférence).

CHD8 régule l'expression d'un certain nombre d'autres gènes. Les personnes présentant des mutations de CHD8 sont généralement autistes et ont souvent une tête plus grosse que la moyenne.

Les chercheurs ont cultivé des organoïdes cérébraux à partir de cellules souches embryonnaires humaines auxquelles il manquait une copie de CHD8 et ont suivi leur développement pendant 120 jours. Ces organoïdes ont produit environ la moitié de la quantité habituelle de protéine CHD8. Ils ont également produit des neurones inhibiteurs plus rapidement que d'habitude, mais leur production de neurones excitateurs a été retardée. En conséquence, les organoïdes sont devenus plus gros que ceux qui possédaient deux copies intactes du gène. Cette découverte rejoint la théorie populaire selon laquelle l'autisme implique une trop grande excitation ou une trop faible inhibition dans le cerveau.

Des différences significatives dans l'expression des gènes sont apparues au 10ème jour du développement. À ce stade, les chercheurs ont identifié 868 gènes qui étaient dérégulés à la suite de la perte d'une copie de CHD8. Cette découverte rejoint l'hypothèse existante selon laquelle l'haploinsuffisance de CHD8 affecte très tôt le développement du cerveau humain.

Changements au fil du temps

La perte du gène a affecté certains types de cellules différemment à différents moments.

Par exemple, au 20ème jour, il y avait 665 gènes dérégulés dans les neurones inhibiteurs immatures, mais au 120ème jour, ce nombre est tombé à 22.

"Certaines populations neuronales étaient beaucoup plus dérégulées que d'autres en cas d'haploinsuffisance de CHD8", explique Giuseppe Testa, co-chercheur principal, professeur de biologie moléculaire à l'université de Milan et directeur de l'unité d'épigénétique des cellules souches à l'Institut européen d'oncologie en Italie. En plus des neurones inhibiteurs immatures, plusieurs types de neurones excitateurs étaient également fortement dérégulés.

Notamment, les gènes impliqués dans le traitement et le métabolisme de l'ARN étaient significativement dérégulés dans ces cellules, explique M. Testa. "Cette idée de traitement de l'ARN comme couche clé de vulnérabilité est en train de devenir un thème majeur de l'autisme, et ce travail en fournit clairement une articulation très convaincante".

Les résultats suggèrent que le temps est un facteur crucial à prendre en compte lors du traçage des effets des mutations dans ce gène.

"L'espace a toujours été considéré comme très important, en termes de circuits et de types de cellules", explique Gaia Novarino, co-chercheur principal et professeur de neuroscience à l'Institut des sciences et des technologies de Klosterneuburg, en Autriche. "Ce que nous avons observé ici, c'est que si vous ne regardez pas dans le temps, vous risquez de passer à côté d'effets importants et transitoires qui peuvent vraiment avoir un grand impact sur le développement du cerveau".

Les chercheurs ont également examiné des organoïdes cultivés à partir de cellules prélevées sur deux personnes porteuses de mutations CHD8 qui n'étaient pas atteintes de macrocéphalie, et n'ont pas constaté les mêmes altérations dans le développement des neurones.

Novarino et Testa prévoient d'examiner des organoïdes présentant d'autres mutations génétiques liées à l'autisme afin de mieux comprendre le rôle de la dysrégulation de l'ARN dans le développement du cerveau.

Pour en savoir plus, consultez les rapports du Society for Neuroscience Global Connectome 2021.


Traduction d'articles sur le Global Connectome de la Society for Neuroscience 2021

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