Les liens cachés entre les troubles mentaux

Les psychiatres disposent d’une collection vertigineuse de diagnostics, mais se trouvent face à une insuffisance de traitements. Pourchasser les liens cachés qui sous-tendent les troubles mentaux pourrait être utile.

nature.com Traduction par Sarah de "The hidden links between mental disorders" - 05 Mai 2020 - par Michael Marshall

En 2018, le psychiatre Oleguer Plana-Ripoll était aux prises avec un fait déroutant par rapport aux troubles mentaux ; Il savait que de nombreux individus avaient des pathologies multiples – anxiété et dépression, disons, ou schizophrénie et trouble bipolaire. Il voulait savoir à quel point cela était courant d’avoir plus d’un diagnostic, c’est pourquoi il a mis la main sur une base de données comprenant les profils médicaux d’environ 5,9 millions de citoyens suédois.

Il a été abasourdi par ce qu’il a découvert. Chaque unique trouble mental prédisposait le patient à tous les autres troubles mentaux – aussi distincts que soient les symptômes (1). « Nous savions que la comorbidité était importante, mais nous ne nous attendions pas à trouver des associations pour toutes les paires », commente Oleguer Plana-Ripoll, qui travaille à l’Université d’Aarhus au Danemark.

Cette étude s’attaque à une question fondamentale qui gêne les chercheurs depuis plus d’un siècle. Quelles sont les racines de la maladie mentale ?

Dans l’espoir de découvrir une réponse, les scientifiques ont empilé une énorme quantité de données sur les dernières décennies, au travers d’études sur les gènes, l’activité cérébrale et la neuro-anatomie. Ils ont découvert des preuves sur le fait qu’un grand nombre de gènes similaires sous-tendent apparemment des troubles différents, comme la schizophrénie et l’autisme, et ces modifications dans les systèmes de décision du cerveau étaient peut-être impliqués dans de nombreux troubles.

Les chercheurs repensent également de manière drastique les théories sur le mauvais fonctionnement de nos cerveaux. La théorie selon laquelle la maladie mentale peut être classifiée en différentes catégories, distinctes les unes des autres, comme « anxiété » ou « psychose » a été infirmée dans une grande mesure. Au lieu de cela, les troubles se fondent les uns dans les autres, et aucune ligne franche ne les sépare – comme l’étude d’Oleguer Plana-Ripoll le démontre si clairement.

Aujourd’hui, les chercheurs tentent de comprendre la biologie sous-jacente dans ce spectre de la psychopathologie.

Ils ont quelques théories. Peut-être existe-t-il plusieurs dimensions des maladies mentales – ainsi, selon le score obtenu par une personne à chaque dimension, elle pourrait être prédisposée à certains troubles plutôt qu’à d’autres. Une idée alternative, plus radicale, est qu’il y a un facteur unique qui prédispose les gens aux maladies mentales en général : le développement d’un trouble ou d’un autre est alors fonction d’autres facteurs. Ces deux théories sont prises au sérieux, même si le concept de dimensions multiples est plus largement accepté par les chercheurs.

Les détails sont encore flous, mais la plupart des psychiatres sont d’accord sur le fait qu’une chose est claire : l’ancien système consistant à catégoriser les troubles mentaux dans des cases nettes ne fonctionne pas. Ils espèrent aussi que, sur le long terme, remplacer ce cadre par un qui soit fondé sur la biologie mènera à de nouveaux médicaments et traitements. Les chercheurs ont pour but de dévoiler, par exemple, les gènes clé, les zones cérébrales et les processus neurologiques mis en cause dans la psychopathologie, et de les cibler avec des thérapies. Même si cela peut demander du temps pour y parvenir, déclare Steven Hyman du Broad Institute du MIT et d’Harvard à Cambridge, Massachusetts, « Je suis optimiste sur le long-terme si le domaine fait vraiment son travail. »

Un assortiment de troubles

Le défi le plus immédiat est d’élaborer le moyen de diagnostiquer les gens. Depuis les années 50, les psychiatres utilisent un volume exhaustif appelé le Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux, actuellement publié dans sa cinquième édition. Il dresse la liste de tous les troubles connus, de l’autisme et du trouble obsessionnel-compulsif à la dépression, l’anxiété et la schizophrénie. Chacun est défini par des symptômes. L’affirmation inhérente est que chaque trouble est distinct, et survient pour des raisons différentes.

Cependant, avant même que le DSM-5 soit publié en 2013, de nombreux chercheurs ont argué que cette approche était défectueuse. « N’importe quel clinicien aurait pu vous dire que les patients n’ont pas lu le DSM et ne se conforment pas au DSM », remarque Steven Hyman, qui a aidé à la rédaction de la cinquième édition du manuel.

Peu de patients concordent avec chaque ensemble clair de critères. Au lieu de cela, les personnes présentent souvent un mélange de symptômes de différents troubles. Même si quelqu’un obtient un diagnostic clair de dépression, les personnes ont des symptômes d’un autre trouble, comme l’anxiété. « Si vous avez un trouble, vous avez beaucoup plus de chances d’en avoir un autre », rappelle Ted Satterthwaite, neuropsychiatre à l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie.

Ceci suppose que la façon dont les cliniciens ont réparti les troubles mentaux est erronée. Les psychiatres ont essayé de résoudre ce problème en éclatant les troubles en sous-types toujours plus affinés. « Si vous regardez la façon dont le DSM a évolué dans le temps, le livre devient de plus en plus épais », note Ted Satterthwaite. Mais le problème demeure – les sous-types ne sont toujours que de piètres reflets des groupements de symptômes que de nombreux patients présentent.

En conséquence, le plus gros donateur du monde dans les sciences de la santé mentale, l’Institut National de la Santé Mentale américain, a modifié sa façon de financer la recherche. A partir de 2011, l’organisme a demandé davantage d’études sur la base biologique des troubles, au lieu de leurs symptômes, dans le cadre d’un programme appelé Critères du Domaine de Recherche. Depuis lors, il s’est produit une montée en puissance du nombre d’études sur la base biologique de la psychopathologie, avec des essais centrés sur la génétique et la neuroanatomie, entre autres domaines. Mais si les chercheurs espéraient démystifier la psychopathologie, il leur reste encore beaucoup de chemin à parcourir : la principale conclusion est pour l’heure que la psychopathologie est vraiment particulièrement complexe.

Regroupements controversés

D’un point de vue clinique, les preuves que les symptômes traversent les troubles – ou que les personnes ont souvent plus d’un trouble – n’ont fait qu’augmenter. C’est pourquoi, même si des symptômes individuels, comme les changements d’humeur ou les troubles du raisonnement, peuvent être diagnostiqués de manière fiable, il est difficile d’assigner aux patients un diagnostic global comme « trouble bipolaire ».

Même des troubles en apparence distincts sont liés. En 2008, la généticienne Angelica Ronald, qui était alors à l’Institut de Psychiatrie du King’s College de Londres, ainsi que ses collègues, ont découvert que l’autisme et le trouble de l’attention avec hyperactivité (TDAH) se recoupaient. « A l’époque, vous n’aviez pas le droit de diagnostiquer les deux troubles ensemble », rappelle Angelica Ronald ; c’était en raison d’une règle issue d’une version antérieure du DSM. Mais son équipe et elle ont constaté que les traits de l’autisme et du TDAH étaient fortement corrélés, et en partie sous contrôle génétique (2).

En outre, il semble y avoir des groupements de symptômes qui traversent les frontières des troubles. Une étude de 2018 (3) a examiné des personnes qui avaient reçu soit un diagnostic de dépression aiguë, soit de trouble panique, soit de syndrome de stress post-traumatique (SSPT). Les volontaires étaient évalués sur la base de leurs symptômes, performances cognitives et activité cérébrale. Les chercheurs ont constaté que les participants se retrouvaient dans six groupes, caractérisés par différentes humeurs, telles que « tension » ou « mélancolie ». Ces groupes traversent les trois catégories de diagnostics comme si celles-ci n’étaient pas là.

De nombreuses personnes sont maintenant d’accord sur le fait que les catégories de diagnostics ne sont pas satisfaisantes. La question étant : avec la biologie pour guide, à quoi ressembleraient le diagnostic et le traitement en psychiatrie, au lieu de ce qu’ils sont actuellement ?

Dimensions multiples

Un modèle qui prédomine est qu’un certain nombre de traits ou « dimensions » neuropsychologiques sont présents de façon variable chez chaque personne. Chaque trait détermine notre propension à développer certains types de troubles. Par exemple, une personne peut être sujette aux troubles de l’humeur comme l’anxiété, mais pas à des troubles de la pensée comme la schizophrénie.

Cela se rapproche de la façon dont les psychologues considèrent la personnalité. Dans un modèle, cinq traits de personnalité, comme un caractère consciencieux et le neuroticisme, dépeignent la plus grande partie des variations dans les personnalités humaines.

Certains psychiatres essaient déjà de repenser leur discipline en termes de dimensions. Au début des années 2010, il y a eu des pressions pour éliminer les catégories des troubles dans le DSM-5, en faveur d’une approche « dimensionnelle » basée sur les symptômes individuels. Toutefois, cette tentative a échoué – en partie parce que le financement des soins de santé et la prise en charge des patients se sont construits autour des catégories du DSM. Malgré tout, d’autres répertoires des troubles se sont orientés vers la dimensionnalité. En 2019, l’Assemblée Mondiale de la Santé a adopté la dernière version de la Classification Internationale des Maladies (appelée CIM-11), dans laquelle certaines psychopathologies ont été récemment décomposées en se servant de symptômes dimensionnels plutôt que de catégories.

Le défi pour l’hypothèse de la dimensionnalité est évident : combien de dimension existe-t-il, et quelles sont ces dimensions ? Ted Satterthwaite nomme cela « un très vaste problème ».

Une théorie populaire (4), étayée par de nombreuses études ces dix dernières années, plaide pour deux dimensions seulement. La première comprend les troubles « d’internalisation », comme la dépression, dans laquelle les symptômes primaires affectent l’état interne d’une personne. A l’opposé de celle-ci se trouvent les troubles « d’externalisation », comme l’hyperactivité et le comportement anti-social, dans lesquels la réaction d’une personne au monde est affectée. Si quelqu’un a été diagnostiqué pour deux troubles ou plus, les études indiquent que ceux-ci appartiennent vraisemblablement à la même catégorie.

Mais les études combinant de larges quantités de données d’imagerie cérébrale, grâce à l’apprentissage-machine, ont fait apparaître des chiffres différents – même dans les études réalisées dans le même laboratoire. L’année dernière, Ted Satterthwaite et son groupe ont publié une étude portant sur 1 141 jeunes gens ayant des symptômes d’internalisation, et ont constaté qu’on pouvait les partager en deux groupes en s’appuyant sur la structure de leur cerveau et ses fonctions. En 2018, Ted Satterthwaite a mené une étude similaire et identifié quatre dimensions, chacune associée à un schéma distinct de la connectivité cérébrale.

Certaines études travaillent sur la force des connexions entre les zones du cerveau, pour déterminer si la fonction cérébrale est corrélée à des diagnostics particuliers. © Matthew Cieslak, Ted Satterthwaite, Danielle S. Bassett. Certaines études travaillent sur la force des connexions entre les zones du cerveau, pour déterminer si la fonction cérébrale est corrélée à des diagnostics particuliers. © Matthew Cieslak, Ted Satterthwaite, Danielle S. Bassett.

En définitive, une version future du DSM pourrait comprendre des chapitres consacrés à chaque dimension, détaille Steve Hyman. Ces chapitres pourraient établir la liste des troubles qui se regroupent dans chaque dimension, ainsi que leurs symptômes, et tout biomarqueur résultant de la physiologie et de la génétique sous-jacentes. Deux personnes ayant des symptômes similaires mais des ensembles différents de mutations ou d’altérations neuroanatomiques pourraient alors recevoir un diagnostic et un traitement différent.

Dans les gènes

Un des piliers de cette future approche est une compréhension meilleure de la génétique des maladies mentales. Durant ces dix dernières années, les études en génétique de la psychopathologie se sont suffisamment développées pour apporter des conclusions solides.

Les études révèlent qu’aucun gène individuel ne contribue beaucoup au risque d’une psychopathologie ; au lieu de cela, des centaines de gènes ont tous un petit effet. Une étude de 2009 (7) a signalé que des milliers de variations génétiques étaient des facteurs de risque pour la schizophrénie. Nombre d’entre eux étaient aussi associés au trouble bipolaire, ce qui suggère que certains gènes participent aux deux troubles.

Cela ne revient pas à dire que les mêmes gènes sont impliqués dans tous les troubles cérébraux : loin s’en faut. Une équipe dirigée par le généticien Benjamin Neale, de l’Hôpital Général du Massachusetts à Boston, et le psychiatre Aiden Corvin, du Trinity College de Dublin, a découvert en 2018 que des troubles neurologiques, comme l’épilepsie et la sclérose en plaques, sont génétiquement différents de troubles psychiatriques comme la schizophrénie et la dépression (8) (voir « carte mentale »).

Carte mentale
Des variantes génétiques similaires semblent être à la base de plusieurs troubles psychiatriques. Dans une étude portant sur 200 000 personnes, la schizophrénie était significativement corrélée avec la plupart des autres troubles. En revanche, certains troubles tels que le syndrome de stress post-traumatique (SSPT) n'avaient que de faibles corrélations avec d'autres affections.

Source : ref 8 © Adapté de "Nature" Source : ref 8 © Adapté de "Nature"
Ces études recherchaient toutes des variations communes, qui sont les plus faciles à détecter. Certaines études récentes se sont concentrées en revanche sur des variations extrêmement rares, qui suggèrent effectivement des différences génétiques entre les troubles. Une étude portant sur plus de 12 000 personnes a constaté que les personnes schizophrènes avaient un taux anormalement élevé de mutations ultra-rares – et que celles-ci étaient souvent uniques chez chaque individu.

Le résultat est un grand désordre. Il est difficile de prédire quels facteurs de risques traversent les troubles. « Certains d’entre eux sont pour le moins largement partagés dans toute la psychopathologie », reconnaît Benjamin Neale, « alors que d’autres sont un peu plus spécifiques à un trouble ou à une poignée de formes en psychopathologie ».

Le facteur p :

Certains psychiatres ont avancé une hypothèse radicale qui, espèrent-ils, leur permettra de donner du sens au chaos. Si les troubles partagent des symptômes, ou cohabitent, et si de nombreux gènes sont impliqués dans de multiples troubles, il peut alors y avoir un seul facteur qui prédispose les gens à la psychopathologie.

Cette idée a été évoquée pour la première fois en 2012, par le spécialiste de santé publique Benjamin Lahey, de l’Université de Chicago dans l’Illinois (10). Benjamin Lahey et ses collègues ont étudié les symptômes présents dans 11 troubles. Ils se sont servi de statistiques pour observer si le schéma s’expliquait au mieux avec trois dimensions différentes, ou avec ces trois dimensions prises ensemble, en une prédisposition « générale ». Le modèle fonctionnait mieux si le facteur général était inclus.

L’année suivante, l’hypothèse a reçu plus de soutien – et un nom accrocheur – de la part du couple de psychologues Avshalom Caspi et Terrie Moffitt, de l’Université de Duke à Durham, en Caroline du Nord. Ils ont utilisé les données d’une étude sur le long-terme portant sur 1 037 personnes, et ont constaté que la plupart des variations dans les symptômes s’expliquaient par un seul facteur (11). Avshalom Caspi et Terrie Moffitt l’ont appelé « le facteur p ». Depuis 2013, de multiples études ont répliqué leur conclusion principale.

Avshalom Caspi et Terrie Moffitt ont précisé que le facteur p ne pouvait pas tout expliquer, ni valider des hypothèses sur sa biologie sous-jacente, en supposant que seul un ensemble de gènes pouvait lui servir de médiateurs. D’autres ont émis l’hypothèse que le facteur p est une prédisposition générale à la psychopathologie, mais que d’autres facteurs – expériences stressantes, ou d’autres altérations de gènes – poussent quelqu’un vers différents symptômes (12). Mais, si cela est vrai, cela possède une implication étonnante : il pourrait y avoir une seule cible thérapeutique pour les troubles psychiatriques.

Certains indices indiquent déjà que des traitements généralisés pourraient réussir aussi bien que des thérapies ciblées. Une étude de 2017 (13) a attribué aléatoirement à des personnes ayant des troubles de l’anxiété, comme un trouble panique ou un trouble obsessionnel-compulsif, de recevoir soit une thérapie pour leur trouble spécifique, soit une approche généralisée. Les deux thérapies ont réussi aussi bien l’une que l’autre.

La découverte d’une base physiologique pour le facteur p constituerait un premier pas vers des thérapies qui s’appuieraient dessus, mais ce n’est que ces quelques dernières années que des chercheurs ont trouvé des signes de celui-ci dans les données génétiques et neuroanatomiques. Une étude (14) de génétique de la psychopathologie sur une population du Royaume-Uni, par exemple, a identifié un « facteur p génétique » - un ensemble de gènes dans lequel se trouvaient des variations qui contribuaient au risque de psychopathologie.

Pendant ce temps, d’autres groupes ont recherché une modification neuroanatomique qui se produise dans de multiples psychopathologies. Les résultats sont intéressants, mais contradictoires.

Une étude (15) de six psychopathologies a constaté que la matière grise du cerveau s’était rétrécie dans trois zones impliquées dans le traitement des émotions : le cingulaire antérieur dorsal, le cortex insulaire gauche et droit. Mais des études postérieures menées par Adrienne Romer, psychologue clinicienne à présent à l’Ecole Médicale de Harvard et à l’Hôpital Mc Lean à Belmont, dans le Massachusetts, ont identifié trois zones totalement différentes, avec des rôles comprenant la gestion de fonctions basiques du corps et du mouvement (16) – le pont, le cervelet et une partie du cortex. Un moyen sûr de comprendre ceci serait de porter l’attention sur les fonctions exécutives du cerveau : la capacité à régler son comportement par la planification, à faire attention et à résister à la tentation, qui repose sur de nombreuses zones cérébrales. Adrienne Romer et Ted Satterthwaite ont trouvé, indépendamment l’un de l’autre, des interruptions dans les fonctions exécutives dans un éventail de psychopathologies (17, 18) – le doute étant que ces interruptions puissent être à la base du facteur p.

La plupart des scientifiques sont d’accord sur le fait que des données supplémentaires sont nécessaires, et nombre d’entre eux ne sont toujours pas convaincus par des explications aussi simples. « Je suis un peu moins certain que ce soit de cette façon que cela va se jouer », remarque Benjamin Neale. Au niveau génétique au moins, dit-il, il y a beaucoup de troubles, comme le SSPT et le trouble anxieux généralisé, qui ne sont toujours que très peu expliqués.

Toutes ces hypothèses aussi larges sont prématurées, affirme Steven Hyman. « Je pense que nous sommes dans un temps qui demande beaucoup plus de recherche empirique que de grandes théorisations. »

Nature 581, 19-21 (2020) doi: 10.1038/d41586-020-00922-8

Références

  1. Plana-Ripoll, O. et al. JAMA Psychiatry 76, 259–270 (2019). PubMed Article Google Scholar
  2. Ronald, A., Simonoff, E., Kuntsi, J., Asherson, P. & Plomin, R. J. Child Psychol. Psychiatry 49, 535–542 (2008). PubMed Article Google Scholar
  3. Grisanzio, K. A. et al. JAMA Psychiatry 75, 201–209 (2018). PubMed Article Google Scholar
  4. Krueger, R. F. & Eaton, N. R. World Psychiatry 14, 27–29 (2015). PubMed Article Google Scholar
  5. Kaczkurkin, A. N. et al. Biol. Psychiatry 87, 473–482 (2020). PubMed Article Google Scholar
  6. Xia, C. H. et al. Nature Commun. 9, 3003 (2018). PubMed Article Google Scholar
  7. The International Schizophrenia Consortium. Nature 460, 748–752 (2009). PubMed Article Google Scholar
  8. The Brainstorm Consortium et al. Science 360, eaap8757 (2018). PubMed Article Google Scholar
  9. Genovese, G. et al. Nature Neurosci. 19, 1433–1441 (2016). PubMed Article Google Scholar
  10. Lahey, B. B. et al. J. Abnorm. Psychol. 121, 971–977 (2012). PubMed Article Google Scholar
  11. Caspi, A. et al. Clin. Psychol. Sci. 2, 119–137 (2014). PubMed Article Google Scholar
  12. Lahey, B. B., Krueger, R. F., Rathouz, P. J., Waldman, I. D. & Zald, D. H. Psychol. Bull. 143, 142–186 (2017). PubMed Article Google Scholar
  13. Barlow, D. H. et al. JAMA Psychiatry 74, 875–884 (2017). PubMed Article Google Scholar
  14. Selzam, S., Coleman, J. R. I., Caspi, A., Moffitt, T. E. & Plomin, R. Transl. Psychiatry 8, 205 (2018). PubMed Article Google Scholar
  15. Goodkind, M. et al. JAMA Psychiatry 72, 305–315 (2015). PubMed Article Google Scholar
  16. Romer, A. L. et al. Mol. Psychiatry 23, 1084–1090 (2017). PubMed Article Google Scholar
  17. Elliott, M. L. et al. Biol. Psychiatry 84, 452–459 (2018). PubMed Article Google Scholar
  18. Shanmugan, S. et al. Am. J. Psychiatry 173, 517–526 (2016). PubMed Article Google Scholar

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