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Billet de blog 18 septembre 2023

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Des variantes génétiques communes façonnent la structure du cortex

De nouvelles analyses statistiques, sur les données génétiques et d'IRM de plus de 36 000 personnes, "donnent aux gens une carte" pour étudier le lien entre les gènes associés aux troubles du développement neurologique et ceux qui favorisent la croissance du cerveau

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spectrumnews.org Traduction de "Common genetic variants shape the structure of the cortex"- Lauren Schenkman - 18 septembre 2023

Illustration 1
Régions d'intérêt : Les chercheurs ont cartographié l'héritabilité des polymorphismes d'un seul nucléotide dans 13 modalités de neuro-imagerie, dont 6 sont représentées ici.

Selon une nouvelle étude d'association à l'échelle du génome (GWAS), quelque 4 349 régions du génome semblent régir des caractéristiques physiques clés du cortex cérébral. La recherche a porté sur les données génétiques et d'IRM de plus de 36 000 personnes.

Il s'agit de l'étude la plus détaillée à ce jour des phénotypes cérébraux dans un échantillon de cette taille, explique le chercheur principal Richard Bethlehem, directeur de la neuro-imagerie au Centre de recherche sur l'autisme de l'université de Cambridge, en Angleterre.

De nombreuses zones génétiques, ou loci, identifiées se recoupent avec celles mises en évidence dans d'autres études de la structure cérébrale, telles que les travaux du consortium Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta Analysis (ENIGMA). Mais ENIGMA utilise des données de neuro-imagerie provenant de nombreux sites avec des protocoles de balayage variés, alors que la nouvelle étude ne s'appuie que sur deux ensembles de données, ce qui rend les données d'imagerie plus homogènes, explique Bethlehem.

Les nouvelles analyses statistiques, qui sont accessibles au public, "donnent aux gens une carte" pour étudier le lien entre les gènes associés aux troubles du développement neurologique et ceux qui favorisent la croissance du cerveau, ajoute Bethlehem.

"L'aspect le plus impressionnant est en fait l'exhaustivité de cette analyse", déclare Juergen Dukart, professeur de biomarqueurs numériques à l'université Heinrich-Heine de Düsseldorf, en Allemagne, et chef du groupe de développement des biomarqueurs au Forschungszentrum Jülich, qui n'a pas été impliqué dans les nouveaux travaux. "Il s'agit d'une histoire très, très convaincante, qui va des gènes aux phénotypes cérébraux.

Les résultats ont été publiés en août dans "Nature Genetics".

Bethlehem et ses collègues ont recueilli des séquences du génome entier et des données d'imagerie IRM auprès de 36 663 personnes dans le cadre de la UK Biobank et de l'étude Adolescent Brain Cognitive Development. Ils ont identifié des variantes génétiques communes, appelées polymorphismes de nucléotides simples, associées à 13 mesures des caractéristiques physiques du cortex. Ces caractéristiques comprennent des aspects macrostructurels, tels que la surface et l'épaisseur du cortex, et des caractéristiques microstructurelles, telles que la diffusivité moyenne, une mesure de la façon dont les molécules, telles que l'eau, se déplacent dans le cerveau.

Les signatures génétiques de 12 des phénotypes (tous sauf l'épaisseur du cortex) se ressemblaient tellement que les chercheurs les ont regroupées en quatre caractéristiques plus larges : densité et orientation des neurites, expansion et courbure du cortex et diffusion de l'eau. Cette découverte indique que les 13 paramètres "pourraient être des façons différentes de mesurer la même construction biologique", explique Bethlehem. "Je ne savais pas que quelqu'un avait démontré cela à ce niveau.

Au total, 4 349 loci ont été identifiés comme étant significativement liés aux quatre aspects de la structure corticale. L'équipe s'est ensuite concentrée sur 40 gènes candidats pour la structure du cerveau.

Des recherches antérieures ont permis d'identifier quatre de ces candidats dans des groupes de personnes présentant une taille de cerveau atypique et des troubles du développement neurologique. Le gène KANSL1, par exemple, est associé au syndrome de Koolen-de Vries, qui se caractérise par des retards de développement globaux et, dans plus de la moitié des cas, par une microcéphalie. Un autre gène candidat, HMGA2, est associé à la macrocéphalie et au syndrome de Russell-Silver, qui se caractérise par des problèmes d'apprentissage.

Le fait que ces gènes - précédemment découverts grâce à des variantes rares - aient été repérés dans la nouvelle étude par la présence de variantes communes est "nouveau et intéressant", déclare Jason Stein, professeur agrégé de génétique à l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill et cofondateur d'ENIGMA. "On pense généralement que les troubles du développement sont principalement dus à des variations génétiques rares.

Stein, qui n'a pas participé à la nouvelle recherche, ajoute que "ces résultats sont similaires à ceux d'autres études qui [montrent] que ce ne sont pas seulement les variations rares qui modifient les phénotypes ; il s'agit d'une combinaison de variations communes et rares".

Les variantes communes liées aux différences structurelles dans cette étude n'ont pas été associées à l'autisme dans les études d'association pangénomique portant sur des personnes présentant cette condition. "C'est une découverte curieuse", déclare Stein, car on a émis l'hypothèse que la croissance excessive du cerveau pourrait être impliquée dans l'autisme. L'absence d'association peut refléter la taille des ensembles de données GWAS disponibles sur l'autisme, explique M. Stein. "À mon avis, nous avons encore besoin d'échantillons plus importants pour [la structure cérébrale et l'autisme] afin de tirer des conclusions solides.

En outre, l'autisme peut entraîner une grande variété de changements cérébraux, de sorte que les gènes associés au développement du cerveau peuvent ne pas donner un signal clair dans les groupes de personnes autistes, affirment Bethlehem et ses collègues.

L'équipe de Bethlehem étend à présent ses conclusions à la recherche d'un éventuel chevauchement entre les gènes liés à la schizophrénie et les gènes que son approche a associés aux caractéristiques cérébrales liées à cette affection. Avec des ensembles de données GWAS plus importants, "je pense que l'on peut avoir une approche similaire pour l'autisme", déclare Bethlehem.Les recherches futures pourraient également se concentrer sur les loci identifiés comme importants pour des régions cérébrales spécifiques. Ces gènes pourraient guider les études sur les animaux ou la recherche sur des sous-groupes de personnes autistes ou présentant des troubles du développement neurologique qui présentent des différences dans ces régions du cerveau. Une telle approche pourrait permettre d'identifier des biomarqueurs pour ces conditions, explique Dukart.

En étudiant de multiples mesures effectuées sur des personnes tout au long de leur vie, les chercheurs pourraient également utiliser ces nouveaux résultats pour mieux comprendre comment des gènes spécifiques conduisent à certains phénotypes, explique Bethlehem. Il est particulièrement important d'étudier l'influence des facteurs environnementaux sur cette trajectoire : Selon l'affection en cause, l'environnement peut entraîner "une part assez importante de la variabilité individuelle, et nous ne comprenons pas vraiment à quoi elle est due", ajoute-t-il.

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/HNQH8084

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