L'avenir des thérapies de l'autisme : avec Lilia Iakoucheva et Derek Hong

spectrumnews.org Traduction de "The future of autism therapies: A conversation with Lilia Iakoucheva and Derek Hong"

L'avenir des thérapies de l'autisme : Une conversation avec Lilia Iakoucheva et Derek Hong

Il n'existe pas de thérapies approuvées pour les traits fondamentaux de l'autisme, ni pour la plupart des syndromes génétiques liés à cette condition. Mais de nombreuses recherches sont en cours, et celles qui aboutiront cibleront probablement l'un des trois niveaux de la biologie humaine, selon une revue d'experts publiée en février dans Translational Psychiatry : l'ADN, l'ARNm ou les protéines.

Ces traitements pourraient prendre la forme de thérapies génétiques, d'oligonucléotides antisens (ASO) ou de médicaments à petites molécules, selon l'investigatrice principale, Lilia Iakoucheva, professeure de psychiatrie à l'université de Californie à San Diego, et Derek Hong, qui a travaillé sur l'article en tant qu'étudiant diplômé dans le laboratoire d'Iakoucheva. Spectrum a rencontré Iakoucheva et Hong pour discuter de leurs idées.

Cet entretien a été modifié pour des raisons de longueur et de clarté.  

Spectrum : Dans l'article, vous dites qu'il est temps de passer de l'identification de nouvelles mutations liées à l'autisme à des mesures pour les soigner. Pourriez-vous nous en dire un peu plus à ce sujet ?

Lilia Iakoucheva : Ce que je veux dire, c'est que nous devrions probablement avancer sur les deux fronts. L'autisme est associé à de nombreuses variantes génétiques rares, ce qui signifie que nous disposons de nombreux terrains propices à la recherche, n'est-ce pas ? Je ne voulais pas dire que nous devions arrêter l'identification des gènes, mais je pense que nous devons également faire progresser les thérapies. Le séquençage du génome entier permettra d'identifier l'interaction entre les allèles rares de novo et les allèles communs hérités. Il est de plus en plus évident que les variantes héritées communes jouent un rôle très important dans la génétique de l'autisme, en particulier pour les syndromes dans lesquels nous ne pouvons pas trouver de variante rare de novo avec un haut degré de certitude.

Derek Hong : Pour ajouter à cela, j'ai l'impression que les récents résultats du séquençage de l'exome entier ont enfoncé un coin dans une porte où nous pouvons commencer à étudier les thérapies pour ces gènes spécifiques. Mais je pense qu'avec davantage de recherches sur le séquençage de l'exome entier, nous pourrions potentiellement enfoncer d'autres portes pour le ciblage.

S : Dans cet article, vous parlez de trois cibles d'intervention : l'ADN, l'ARNm et les protéines. Laquelle semble la plus prometteuse ou la plus avancée ?

DH : Ce qui me vient le plus à l'esprit, ce sont les transcrits antisens naturels qui sont exprimés en même temps que certains gènes de susceptibilité à l'autisme. Certains transcrits antisens naturels inhibent la traduction d'un gène lié à l'autisme qui est impliqué ou qui présente une perte de fonction. Je pense qu'il serait très prometteur de les cibler car les OLS eux-mêmes sont relativement transitoires, ce qui signifie que dans un contexte clinique, nous pourrions potentiellement travailler avec une dose dont nous savons qu'elle est tolérable et qu'elle n'est pas dangereuse. Et si nécessaire, après quatre mois, lorsque le médicament n'est plus dans le système d'une personne, nous pouvons ajuster ce dosage sans dommage significatif.

LI : Parfois, il est possible de trouver un traitement sans même connaître la neurobiologie. Par exemple, dans le cas de l'ASO pour l'amyotrophie spinale (SMA), nous ne savons toujours pas pourquoi les motoneurones meurent, mais nous disposons quand même d'un traitement.

Mais je pense que les trois niveaux d'intervention sont valables et qu'ils sont tous prometteurs. Les approches CRISPR doivent être abordées avec une grande prudence car elles sont plus difficiles à inverser, alors que les petites molécules sont probablement moins dangereuses car elles se dégradent. Ainsi, en termes de développement ou de sécurité, je pense que les petites molécules seront les moins dangereuses, les OLS seront les deuxièmes et les approches basées sur CRISPR seront les plus risquées, à mon avis.

S : En termes de voies biologiques, comment décidez-vous de l'approche la plus applicable ?

LI : Cela dépend de ce qui est corrigé, n'est-ce pas ? Nous savons que les synapses et les circuits sont impliqués dans l'autisme. Mais selon le gène, il peut aussi y avoir des voies de traduction ou d'ubiquitination. On ne peut pas tout corriger avec un seul médicament, car l'autisme est tellement multigénique. Même si un seul gène est muté, il peut influencer toute une série de voies différentes. Il y a beaucoup de travail à faire pour déterminer toutes les voies impliquées dans l'autisme.

S : Dans votre article, vous évoquez certains des obstacles qui restent à surmonter, notamment la barrière hémato-encéphalique et les difficultés de diffusion. Quels sont les obstacles les plus importants et que pensez-vous qu'il faudra faire pour les surmonter ?

LI : Le plus difficile est de déterminer quand traiter, quels types de cellules traiter et comment juger de l'efficacité du traitement. Cela peut signifier que nous devons sélectionner des cohortes spécifiques pour les essais cliniques, car il se peut qu'un traitement n'aide pas tout le monde. Il y a de nombreux défis à relever avant de pouvoir commencer à traiter, au-delà de choses comme la barrière hémato-encéphalique. Étant donné le grand nombre de laboratoires et d'entreprises qui travaillent sur l'administration, je pense que cela pourrait être résolu plus facilement que des facteurs tels que le moment et la population à traiter, et la manière dont nous évaluons l'amélioration.

S : Existe-t-il des modèles de réussite sur le terrain ?

LI : Jusqu'à présent, la liste des produits thérapeutiques approuvés par la Food and Drug Administration pour les maladies génétiques est très courte. Nous avons la SMA, où le médicament est administré par ponction lombaire. Nous avons le trofinetide, qui vient d'être approuvé pour le syndrome de Rett.

DH : Des essais cliniques de phase 1 et 2 sont en cours pour le syndrome d'Angelman, utilisant spécifiquement les OLS pour cibler les transcriptions antisens naturelles de l'UBE3A. J'observe cette évolution avec un certain intérêt, car trois groupes différents travaillent sur ce sujet. C'est ce que j'étudie actuellement. Surtout si l'on considère les OLS utilisés dans le passé pour la SMA.

LI : Le prochain sera peut-être Angelman. En fait, cela y ressemble.

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/BPCO9586