Pathogenèse des troubles du spectre de l'autisme - le point

Trois spécialistes de l'autisme font le point sur les processus responsables du développement d'un trouble du spectre de l'autisme.

Voir sur ce thème une étude récente : La majorité du risque d'autisme réside dans les gènes, selon une étude multinationale

Environ 81 % du risque d'autisme provient de facteurs génétiques héréditaires, selon une analyse de plus de 2 millions d'enfants de cinq pays.


Traduction de "Life Course Health Development in Autism Spectrum Disorders"

Irene E. Drmic, Peter Szatmari, and Fred Volkmar.

Publié en ligne: 21 novembre 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK543697/

Signalé par Autisme Information Science

Study I, color © Luna TMG Study I, color © Luna TMG

2. Pathogenèse


2.1. Hérédité

Les TSA sont maintenant considérés comme un trouble causé au moins en partie par des facteurs génétiques (Szatmari et al. 1998). La preuve en est apportée par des études montrant que les TSA se manifestent au sein des familles, par des études de jumeaux qui montrent que cette agrégation familiale est due à des facteurs de risque génétiques et peut-être environnementaux communs (Sullivan et al. 2012) et par la récente identification de plusieurs différents réseaux génétiques responsables du développement synaptique et axonal et des migrations neuronales (Malhotra et Sebat 2012).

Les premières études familiales ont examiné le risque de récurrence pour un frère ou une sœur si un enfant de la famille était atteint de TSA. Ces risques pour les frères et sœurs étaient d'environ 2 %, ce qui était considéré comme beaucoup plus élevé que le taux de la population générale estimé à l'époque à 4 pour 10 000 (Szatmari et al., 1998). Grâce à une meilleure conception des études et à une meilleure appréciation de l'ampleur du phénotype des TSA, ces études familiales suggèrent maintenant que le risque pour les frères et sœurs est plus proche de 9 % (Ritvo et al. 1989). Cela doit être considéré dans le contexte des estimations plus récentes de prévalence des TSA d'environ 1 %. Il semble donc que le risque de récurrence entre frères et sœurs soit environ dix fois supérieur au taux de base de la population (Constantino et al. 2010).

Le paradigme des fratries de bébé fournit une estimation plus valable du risque de récidive chez les frères et sœurs. Dans ces études, le frère ou la sœur d'un enfant plus âgé atteint de TSA est suivi de la naissance à l'âge de 3 ans. Dans ce contexte, l'apparition de signes et de symptômes autistiques peut être soigneusement documentée prospectivement, et la présence ou l'absence d'un diagnostic de TSA est déterminée par l'âge de 3 ans. Ces études ont montré que les signes et symptômes du phénotype des TSA commencent à apparaître vers l'âge de 6 à 12 mois et que plus de 20 % des frères et sœurs recevront un diagnostic de TSA à 3 ans (Chawarska et al. 2008 ; Zwaigenbaum et al. 2012). Fait intéressant, malgré le fait que ces études ont démontré que les TSA peuvent être diagnostiqués dès l'âge de 3 ans et que les meilleures pratiques en matière de TSA, comme la directive de l'American Academy of Pediatrics de 2007 selon laquelle tous les enfants devraient subir un dépistage des TSA à 18 et 24 mois, l'âge moyen du diagnostic aux États-Unis est encore proche de 5 ans et plus chez ceux qui présentent des formes plus légères de TSA (CDC 2014).

Des études de jumeaux sont utilisées pour déterminer le mécanisme d'agrégation familiale. Des études antérieures ont révélé des écarts très marqués entre les taux de concordance des monozygotes et dizygotes, ce qui donne à penser non seulement que le mécanisme de l'héritabilité était génétique, mais aussi que les facteurs de risque environnementaux avaient peu de place pour jouer un rôle important dans les causes. L'étude des jumeaux ayant la plus grande taille d'échantillon et celle réalisée avec la plus grande rigueur méthodologique a été publiée récemment (Hallmayer et al. 2011). Dans cette étude, les taux de concordance des monozygotes étaient plus près de 60 %, et les taux des dizygotes étaient de 20 % dans les études récentes sur les frères et sœurs des nourrissons. Bien que l'étude des jumeaux Hallmayer et coll. appuie également l'importance des facteurs génétiques dans l'étiologie de la maladie, le taux de concordance vertigineuse plus élevé que prévu suggère également un rôle important des facteurs de risque environnementaux communs.

2.2. Contribution génétique

Des centaines de gènes différents ont été décrits dans les TSA qui ont été perturbés par la suppression ou la duplication du nombre de copies. Ces gènes semblent tous liés à différents aspects du développement neuronal (principalement le fonctionnement synaptique) ou de la migration neuronale (Li et al. 2012). Il s'agit d'une découverte importante, car elle éloigne les mécanismes étiologiques des neurotransmetteurs et des monoamines, une théorie qui dominait ce domaine depuis plusieurs décennies (McDougle et al., 2005).

Avec la découverte des variantes du nombre de copies comme facteurs de risque génomique structurel importants pour diverses affections humaines, on a réalisé que ces variantes pourraient jouer un rôle important dans l'étiologie des TSA (Marshall et coll., 2008). Les variantes du nombre de copies représentent des suppressions ou des duplications couvrant plus de 1000 kbs d'ADN. En général, les variantes du nombre de copies peuvent être communes ou rares, et elles peuvent être de novo ou héritées des parents. La première variante du nombre de copies identifiée dans les TSA dans une étude pangénomique était une rare délétion du gène de la neurexine (Szatmari et al. 2007), qui a été suivie de nombreux rapports d'autres variantes du nombre de copies affectant des gènes importants du cerveau (voir Malhotra et Sebat 2012 pour une analyse). Ces variantes du nombre de copies ont tendance à être extrêmement rares, à se trouver dans moins de 1 % des échantillons de TSA et à augmenter de novo. Cela expliquerait l'absence fréquente d'antécédents familiaux dans les familles atteintes de TSA et fournirait un mécanisme permettant de stabiliser la prévalence du trouble dans le contexte d'une condition associée à une fécondité réduite (Power et al. 2012). Les variantes génétiques courantes (polymorphismes ou variantes du nombre de copies) n'ont pas été identifiées de façon fiable dans les TSA, bien que de telles variantes existent probablement et nécessiteront des échantillons de très grande taille pour leur identification (Devlin et coll., 2011).

S'ils existent, leur taille d'effet doit être très faible ou bien ils agissent comme facteurs modificateurs par opposition aux gènes de susceptibilité. Actuellement, les variantes du nombre de copies expliquent moins de 10 % des cas de TSA, et le risque attribuable à la population est inférieur à 5 % (Pinto et coll., 2010). L'étiologie de la grande majorité des cas de TSA reste à expliquer. La prochaine génération d'études génétiques se concentrera sur des variantes beaucoup plus petites du nombre de copies ou des variantes de séquences d'ADN identifiées soit dans les exomes, soit dans le séquençage du génome entier.

2.3. Contributions non génétiques

La recherche de facteurs de risque environnementaux est en cours depuis plusieurs décennies. Il semble raisonnablement bien établi que certains anticonvulsivants maternels comme la carbamazépine, l'acide valproïque et peut-être d'autres anticonvulsivants augmentent le risque de TSA (Palac et Meador, 2011). D'autres facteurs de risque environnementaux présumés qui auraient pu être plus courants au cours des décennies précédentes, comme la rubéole congénitale, ont maintenant pratiquement disparu. Une complication dans tout ce travail est de démêler les questions parfois complexes du handicap mental sévère et des comportements "autistiques", d'autant plus que les maniérismes stéréotypés deviennent beaucoup plus fréquents avec une déficience intellectuelle sévère, mais les caractéristiques sociocommunicatives peuvent être difficiles à juger ou pas clairement présentes (Volkmar et al., 2005). La grossesse et les complications à la naissance ont fait l'objet d'études approfondies et, outre le faible poids à la naissance ou le fait d'être petite pour l'âge gestationnel, il est difficile de déterminer un facteur de risque (voir Gardener et al. 2009 pour une méta-analyse récente). Il convient toutefois de noter qu'un faible poids à la naissance peut en fait représenter une conséquence de la vulnérabilité génétique plutôt qu'un facteur de risque environnemental interagissant avec la susceptibilité génétique (Rutter 2005). D'autres marqueurs environnementaux potentiels signalés par des indices inflammatoires sont intéressants mais restent très spéculatifs à ce stade (Muller et al. 2015). La preuve la plus convaincante d'un facteur de risque environnemental est peut-être celle de l'âge avancé des parents (Shelton et al. 2010). Comme l'âge paternel et maternel est si fortement corrélé, il est difficile de déterminer si les deux sont des facteurs de risque ou si l'un d'eux seulement. C'est important, car le mécanisme par lequel le facteur de risque pourrait agir sera très différent selon le facteur de risque maternel/paternel (Veltman et Brunner, 2012). Les variantes du nombre de copies de novo sont plus courantes avec un âge paternel avancé, tandis que les anomalies chromosomiques (comme les trisomies) sont plus fréquentes avec un âge maternel avancé.

2.4. Contributions épigénétiques

Les études épigénétiques des TSA non syndromiques n'en sont qu'à leurs débuts, mais elles sont prometteuses une fois que les problèmes technologiques et méthodologiques associés à ce domaine d'étude seront résolus. Les gènes qui régulent la méthylation de l'ADN ont été impliqués dans l'étiologie des TSA, et les troubles monogéniques associés aux TSA ont impliqué des mécanismes épigénétiques (Loke et al. 2015). On s'attend à ce qu'il s'agisse d'un domaine actif dans l'avenir et à ce qu'il donne de nouvelles idées sur la façon dont les interactions personne-environnement mènent à l'apparition des TSA.

2.5. Biomarqueurs physiques

Les études d'imagerie par résonance magnétique et d'imagerie par tenseur de diffusion ont permis de mieux comprendre la structure du cerveau, les circuits et la connectivité des TSA. Courchesne et ses collègues ont suivi des tout-petits de 12 à 48 mois et ont découvert une trajectoire de croissance cérébrale anormale chez les autistes (Schumann et al. 2010). Les tout-petits, qui ont finalement reçu un diagnostic de TSA, ont présenté une hypertrophie de la substance grise et blanche cérébrale, qui était plus prononcée dans les corticales frontale, temporale et cingulaire, et certaines régions de la substance grise ont affiché un taux de croissance anormal. De plus, chez les nourrissons qui ont développé des TSA par la suite, il y avait une différence dans le développement des traces de substance blanche entre 6 et 12 mois (c.-à-d. une augmentation de l'anisotropie fractionnelle), avec un ralentissement du développement de 24 mois (Wolff et al. 2012). Ainsi, une connectivité neurodéveloppementale anormale tôt dans la vie pourrait potentiellement servir de biomarqueur important pour les TSA.

2.6. Contributions génotypes-phénotypes

De plus, les corrélations génotype-phénotype ont été pratiquement impossibles à établir et le fait que les variants génétiques identifiés dans les TSA semblent également jouer un rôle dans la déficience intellectuelle, l'épilepsie, la schizophrénie et le TDAH a fait ressortir la non spécificité de ces facteurs de risque de susceptibilité (State 2010). Ces découvertes génétiques dans les TSA ont influencé les recommandations et la pratique en matière de soins de santé, de sorte que le dépistage par microréseaux [micoarray] fait partie de la norme de soins pour le diagnostic des TSA (McGrew et al. 2012). Il est probable qu'à l'avenir, le séquençage de l'exome entier deviendra également une pratique clinique courante. Toutefois, à ce jour, aucune étude n'a évalué directement l'impact des tests génétiques sur les résultats pour la santé, comme l'âge précoce du diagnostic ou l'utilisation réduite d'autres outils de diagnostic comme l'IRM (Sun et al. 2015). Dans l'avenir, nous prévoyons une application accrue de la génétique et de la neuro-imagerie à l'identification précoce des TSA (Dawson et Bernier, 2013). Il est également probable que la découverte de variantes génétiques qui ont un impact sur le développement de la synapse conduira à des essais cliniques de nouveaux médicaments (ou de médicaments " réorientés ") ciblant ces mécanismes. De tels essais sont déjà en cours dans le syndrome de l' X fragile et la sclérose tubéreuse, mais les résultats obtenus jusqu'ici sont décevants (Geschwind et State 2015).

Les sources figurent dans l'article original.

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