Regroupement versus fractionnement avec les variantes liées à l'autisme : discussion

spectrumnews.org Traduction de "Lumping versus splitting with autism-linked variants: A conversation with Vanessa Vogel-Farley and Yssa DeWoody"

Regroupement versus fractionnement avec les variantes liées à l'autisme : Une conversation avec Vanessa Vogel-Farley et Yssa DeWoody

• Experte : Yssa DeWoody, Cofondatrice, Commission sur les nouvelles technologies pour les variantes du nombre de copies dans le développement neurologique.
• Experte : Vanessa Vogel-Farley, Cofondatrice, Commission sur les nouvelles technologies pour les variantes du nombre de copies dans le développement neurologique.

Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs en autisme ont tenté de disséquer la grande diversité de l'autisme en adoptant une approche "génétique d'abord" : ils étudient des groupes de personnes autistes présentant des mutations monogéniques ou des altérations chromosomiques similaires, qui partagent souvent des traits physiques et comportementaux.

Mais il existe de nombreuses similitudes entre les personnes présentant des altérations chromosomiques différentes, notamment des variantes du nombre de copies (CNV) ou des variantes structurelles qui dupliquent, suppriment, insèrent ou inversent de grandes parties de gènes. Par exemple, l'autisme, le handicap intellectuel et les troubles moteurs caractérisent tous les syndromes neurodéveloppementaux associés aux duplications du chromosome 15 (dup15q), aux réarrangements en anneau du chromosome 14 (anneau 14) et à toute une série d'altérations dans une région chromosomique appelée 8p.

Une nouvelle organisation cherche à développer les connaissances sur ces points communs entre les personnes présentant des CNV différents. Appelée Commission on Novel Technologies for Neurodevelopmental Copy Number Variants, ou Commission CNV en abrégé, le groupe a été cofondé en 2020 par les dirigeants de trois groupes familiaux affectés par trois variantes chromosomiques rares : Dup15q Alliance, Ring 14 USA et Project 8p.

La commission CNV a réuni une équipe de scientifiques et a publié sa feuille de route dans l'American Journal of Human Genetics ce mois-ci.

Spectrum s'est entretenu avec les membres de la commission, Vanessa Vogel-Farley, membre du conseil d'administration de la Dup15q Alliance, et Yssa DeWoody, directrice de recherche chez Ring 14 USA, au sujet de l'approche et des objectifs de la commission.

Cette interview a été modifiée pour des raisons de longueur et de clarté.  

Spectrum : Comment la commission CNV a-t-elle été créée ?

Vanessa Vogel-Farley : Nous connaissions tous des chercheurs qui faisaient un travail fantastique sur les variantes du nombre de copies et les variantes structurelles, mais il n'y avait pas de sang neuf. Nos trois groupes ont reçu une bourse Rare As One de l'initiative Chan Zuckerberg afin de réunir les meilleurs cerveaux et d'obtenir leur avis sur la manière d'aborder le problème.

Yssa DeWoody : Le tout a abouti à une grande conférence en juillet 2021. Les scientifiques se sont réunis la veille d'une conférence conjointe des familles de nos trois organisations, ce qui leur a permis non seulement de passer du temps ensemble pour définir les étapes de cette feuille de route, mais aussi de rester sur place et de rencontrer les familles.

S : La raison d'être d'une approche centrée sur la génétique est qu'elle peut aider à minimiser l'hétérogénéité qui déconcerte la recherche sur l'autisme. En recherchant des points communs entre les personnes présentant des CNV différents, faites-vous en quelque sorte marche arrière ?

YD : " Regroupement " contre " fractionnement " est un problème classique. À un moment donné, il est bon d'examiner les points communs phénotypiques entre les personnes ayant des CNV différents. Ce n'est pas que nous soyons à l'écart des "fractionneurs", mais on ne peut pas diviser nos syndromes à l'infini ; on ne peut pas les réduire à un seul gène.

Dans les cas où les gènes ont été perturbés par de grandes duplications, par de grandes délétions ou par des réarrangements complexes comme dans les anneaux, où l'on peut obtenir une extinction même à travers les chromosomes, il doit y avoir un moyen d'aborder ces problèmes. Nous ne préconisons pas une voie plutôt qu'une autre.

VVF : Nous réunissons un groupe qui peut gérer l'approche du regroupement et du fractionnement, car nous ne savons pas laquelle sera la meilleure. Nous avons passé beaucoup de temps dans les groupes de travail à parler de l'identification des gènes causaux, ce qui est le fractionnement. Mais c'est la somme de ces gènes qui est à l'origine du phénotype que nous observons.

S : Qu'est-ce qu'un effort comme celui-ci, dirigé par un groupe familial, pourrait accomplir différemment d'un effort initié ou dirigé exclusivement par des scientifiques ?

VVF : La grande chose que nous avons accomplie, c'est d'avoir pu rassembler des esprits qui n'auraient normalement pas étudié l'anneau 14 ou 8p. Il y a tellement de points communs phénotypiques entre nos groupes, mais les génotypes sont très différents.

YD : L'autre raison pour laquelle il est si important que ce projet soit dirigé par les patients est que vous risquez de ne pas y arriver si vous ne demandez pas aux patients : "Si vous pouviez changer ou améliorer quelque chose, qu'est-ce que ce serait ?". Car ce sont les patients et leurs familles qui vont tester ces efforts.

S : Comment ces efforts complètent-ils les efforts existants ?

VVF : Nous construisons une ressource de recherche, où les gens peuvent apporter leurs hypothèses et interroger les données. 

Nous ne savons pas quelles seront les questions de recherche à l'avenir, mais nous savions que nous devions mettre en place quelque chose qui soit suffisamment robuste pour y répondre. C'est en cela que nous nous distinguons de certaines autres structures créées dans le monde universitaire, qui anticipent la question avant qu'elle ne soit formulée.

YD : Il existe certainement des programmes efficaces et bien financés, comme le Bespoke Gene Therapy Consortium. Ils veulent arriver à des thérapies monogéniques. Nous en reconnaissons le potentiel, mais nous sommes également exclus de cette plateforme en raison de la complexité de nos troubles.

S : L'implication des groupes familiaux va-t-elle évoluer avec le temps ?

VVF : Ils seront toujours impliqués, car ces choses évoluent avec le temps. Et la partie supplémentaire de la commission est que nous ne sommes pas exclusifs : Nous voulons impliquer davantage de groupes de patients.

YD : Notre infrastructure de données est prête à accueillir d'autres CNV et variantes structurelles, car nous espérons qu'il existe une approche thérapeutique ou un mécanisme qui s'étende à tous les CNV et qui puisse nous être utile à tous.

S : Quelle est la prochaine étape ? Quels sont les défis qui restent à relever ?

YD : Le défi actuel est le financement. Les efforts que nous avons déployés au cours des deux derniers mois et des mois à venir porteront sur la rédaction de demandes de subventions et l'obtention de fonds pour suivre la voie tracée par cette feuille de route.

VVF : Nous avons le reste du financement de l'initiative Chan Zuckerberg, que nous utilisons pour traiter les échantillons et collecter des données supplémentaires. Nous développons cet ensemble de données et le mettons peu à peu à la disposition des chercheurs et des entreprises commerciales qui sont intéressés. Nous sommes très enthousiastes à l'idée de pouvoir connecter ces données génotypiques et phénotypiques et de les rendre disponibles.

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/DBMO3214