Autisme : Un gène a des effets divergents sur la croissance du cerveau chez la souris

Les mutations qui freinent fortement l'expression de CHD8, l'un des principaux gènes liés à l'autisme, bloquent la prolifération des neurones en développement et entravent la croissance du cerveau chez la souris. En revanche, les mutations qui ne freinent que légèrement l'expression du gène augmentent la prolifération et entraînent une croissance excessive du cerveau.

spectrumnews.org Traduction de "Top autism-linked gene has divergent effects on brain growth in mice"

Un gène majeur lié à l'autisme a des effets divergents sur la croissance du cerveau chez la souris 
par Peter Hess / 25 mars 2021

Effets de dose : Le cerveau des souris produisant seulement 35 % des niveaux typiques de protéine CHD8 (à droite) grossit dans plusieurs zones corticales, par rapport à celles produisant 50 % (à gauche). Effets de dose : Le cerveau des souris produisant seulement 35 % des niveaux typiques de protéine CHD8 (à droite) grossit dans plusieurs zones corticales, par rapport à celles produisant 50 % (à gauche).
Selon deux nouvelles études, les mutations qui freinent fortement l'expression de CHD8, l'un des principaux gènes liés à l'autisme, bloquent la prolifération des neurones en développement et entravent la croissance du cerveau chez la souris. En revanche, les mutations qui ne freinent que légèrement l'expression du gène augmentent la prolifération et entraînent une croissance excessive du cerveau, selon l'une des études.

Les nouveaux travaux suggèrent que CHD8 exerce ses effets sur la taille du cerveau en contrôlant la prolifération des cellules progénitrices intermédiaires, explique Albert Basson, professeur de neurobiologie du développement au King's College de Londres (Royaume-Uni), qui a dirigé l'une des études. Ces cellules donnent naissance aux neurones du cortex.

Les personnes présentant une copie manquante ou mutée de CHD8 sont souvent autistes, ont une déficience intellectuelle et une tête de taille atypique. Mais la raison de cette troisième caractéristique n'est pas claire. Les souris et les personnes possédant une copie fonctionnelle du gène ont toutes deux environ la moitié de la quantité typique de protéine CHD8, mais les souris présentent généralement une augmentation plus faible de la taille du cerveau que les personnes.

Les nouvelles études montrent que les mutations du gène CHD8 peuvent entraîner à la fois une croissance excessive et une croissance insuffisante, selon la quantité de protéine présente et les cellules cérébrales affectées.

"Ces deux résultats disent essentiellement la même chose : CHD8 est un puissant promoteur de la croissance du cerveau", déclare Eunjoon Kim, directeur du Center for Synaptic Brain Dysfunctions au Korea Advanced Institute of Science and Technology à Daejeon, en Corée du Sud, qui a codirigé l'une des nouvelles études.

Effets non linéaires

Dans l'une des études, M. Basson et son équipe ont créé deux nouveaux modèles de souris : un qui produit environ 35 % de la quantité habituelle de protéine CHD8, et un autre qui produit environ 10 % de la quantité habituelle.

Les premiers ont un cerveau anormalement gros, semblable à ce que l'on observe chez les personnes porteuses de mutations CHD8. Les seconds, en revanche, ont un cerveau plus petit que la moyenne.

Cette différence s'explique par le fait que CHD8 contrôle l'expression de milliers d'autres gènes, dont certains présentent une sensibilité différente à la perte de CHD8, explique M. Basson. En particulier, la CHD8 supprime les gènes contrôlés par la p53, une protéine antitumorale qui aide à contrôler la division cellulaire.

Une analyse des niveaux d'expression des gènes a révélé que la protéine CHD8 peut encore remplir certaines de ses fonctions essentielles chez les souris qui produisent 35 % des niveaux typiques - y compris, note Basson, la répression des gènes cibles de p53. Cependant, de nombreux gènes associés à l'autisme et au développement neurologique sont régulés à la baisse chez ces souris.

Toujours chez ces souris, les cellules progénitrices intermédiaires prolifèrent plus que d'habitude, et plus que les autres types de cellules. Les chercheurs ont constaté que plusieurs gènes associés à la prolifération des cellules progénitrices neurales étaient régulés à la hausse dans ces cellules.

Chez les souris produisant 10 % des niveaux de protéines habituels, les gènes régulés par la protéine p53 étaient dominants, conduisant les progéniteurs neuraux à une maturation prématurée ou à la mort, avec pour résultat un cerveau plus petit que la normale.

La suppression de CHD8 dans les seules cellules progénitrices neurales a régulé à la hausse les gènes cibles de p53, ce qui a entraîné davantage de mort cellulaire et une taille de cerveau encore plus petite.

"Étant donné l'importance de ces progéniteurs dans l'expansion du cortex humain, nous suggérons que [l'absence d'une copie de] CHD8 pourrait avoir des effets plus prononcés sur le développement du cerveau fœtal chez l'homme, par rapport à la souris", a déclaré Basson. Ces travaux ont été publiés en février dans "Molecular Autism".

Selon M. Basson, les autres chercheurs devraient garder à l'esprit les effets divergents de la perte de CHD8. Cela pourrait contribuer à expliquer pourquoi différentes séries de souris CHD8 ont parfois donné des résultats contradictoires.

"Cette trajectoire inégale de la fonction de CHD8 a toujours nécessité une explication, et il semble que p53 puisse en faire partie", déclare Konstantinos Zarbalis, professeur associé de pathologie et de médecine de laboratoire à l'Université de Californie, à Davis, qui n'a pas participé aux travaux.

Bien que les chercheurs aient montré que la CHD8 supprime la fonction de la p53 chez la souris il y a plus de dix ans, "cet article a élégamment confirmé cette hypothèse", ajoute-t-il.

Changements structurels

Dans l'autre étude, l'équipe de Kim a créé des souris dépourvues des deux copies de CHD8 uniquement dans leurs neurones excitateurs. Ces souris n'ont presque pas réussi à développer les structures corticales du cerveau, selon les résultats publiés en février dans "Cell Reports".

La raison, comme dans l'étude de Basson, pourrait être la mort cellulaire, accélérée en l'absence de CHD8.

Les souris du laboratoire de Kim n'ont pas présenté de comportements semblables à ceux de l'autisme lorsqu'elles ont atteint l'âge adulte - en fait, elles ont montré un comportement social accru.

"Nous étions intrigués parce que les zones corticales sont connues pour réguler de manière critique l'interaction sociale", explique Kim. 

"Il semble presque que la perte de zones corticales induise cette augmentation".

Selon lui, les difficultés sociales associées à la perte de CHD8 pourraient trouver leur origine dans des types de cellules autres que celles que lui et son équipe ont étudiées.

La réduction de la taille du cerveau chez les souris est également en contradiction avec les résultats obtenus chez les personnes porteuses de mutations CHD8. Selon Kim, l'élargissement du cerveau chez les humains peut résulter de changements dans des cellules autres que les neurones excitateurs, ou être une conséquence indirecte de la perte du gène - quelque chose que le cerveau fait pour compenser l'absence de CHD8.

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