Autisme : Réactions à la conférence scientifique SYNGAP1 2020

Quelques présentations à la conférence scientifique internationale SYNGAP1 2020 : tests de dépistage des molécules agissant sur SYNGAP1, nouveau composé qui restaure le commutateur GABA chez les souris et atténue presque tous les traits liés au SYNGAP1, thérapie génique modifiant le niveau de protéines.

Spectrumnews.org Traduction de "Reactions from the 2020 SYNGAP1 Scientific Conference" par Peter Hess / 24 novembre 2020

Spectrum couvre la conférence scientifique internationale SYNGAP1 2020, qui a eu lieu virtuellement en raison de la pandémie de coronavirus. Nous mettons ici en évidence les réactions des chercheurs aux présentations remarquables.

La protéine SYNGAP1 est principalement située au niveau des synapses, les jonctions entre les neurones (en vert). La protéine SYNGAP1 est principalement située au niveau des synapses, les jonctions entre les neurones (en vert).
Test de dépistage : Un nouveau test permet aux chercheurs de tester des milliers de médicaments candidats pour leur capacité à stimuler l'expression du gène de l'autisme SYNGAP1. Cet outil pourrait aider les chercheurs à identifier et à sélectionner des traitements potentiels pour les personnes présentant des mutations qui réduisent le gène au silence. Gavin Rumbaugh, professeur de neuroscience à la Scripps Research de Jupiter, en Floride, a présenté des résultats inédits le 18 novembre.

L'essai utilise des neurones de souris ayant une copie intacte et une copie mutée de SYNGAP1. Les chercheurs ont modifié génétiquement les souris de manière à ce que la protéine SYNGAP1 fabriquée à partir de la copie intacte soit marquée à la luciférase, l'enzyme qui donne leur éclat aux lucioles.

Ils cultivent ensuite ces neurones dans de minuscules réservoirs et ajoutent un médicament candidat différent à chaque réservoir. "La quantité de protéine SYNGAP1 dans la boîte donne une quantité proportionnelle de lumière dans votre réservoir", explique M. Rumbaugh.

Rumbaugh et son équipe prévoient d'utiliser la plate-forme pour faire passer plus de 100 000 composés expérimentaux différents en 2021, dit-il.

"Cela va être vraiment passionnant pour les efforts de découverte de médicaments pour SYNGAP1. Je pense que cela va changer la donne", déclare Karun Singh, scientifique principal au Réseau de santé universitaire de Toronto, au Canada, qui n'a pas participé aux travaux.

"Il sera très intéressant de voir s'ils parviendront à découvrir des résultats utiles grâce à leur nouvelle approche", déclare Helen Bateup, professeure associée de neurobiologie à l'université de Californie, Berkeley, qui n'a pas participé aux travaux.

Le traitement à travers les âges : Selon une des principales théories sur l'autisme, la condition est caractérisée par un déséquilibre de signalisation : trop d'excitation ou trop peu d'inhibition dans le cerveau. L'un des principaux acteurs dans la création de ce déséquilibre serait les interneurones inhibiteurs, qui utilisent le neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA). Et les mutations du SYNGAP1 pourraient perturber la fonction du GABA, a déclaré James Clement, professeur adjoint de neuroscience au Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research de Bangalore, en Inde, dans une présentation le 18 novembre.

Le GABA est excitateur au début du développement du cerveau et inhibiteur plus tard - un interrupteur qui semble être altéré chez les souris présentant des mutations SYNGAP1, dit-il. Avec son équipe, il a testé un nouveau composé qui restaure le commutateur GABA chez les souris et atténue presque tous les traits liés au SYNGAP1 - y compris les crises d'épilepsie, les problèmes d'apprentissage et les troubles moteurs - chez les souris. Il fonctionne chez les souris nouveau-nés et adolescents. En raison d'une demande de brevet en cours, Clement et son laboratoire ne révèlent pas le nom du composé.

"Je pense qu'il est important de tester l'efficacité à plusieurs âges, comme ils l'ont fait, pour comprendre quels phénotypes ou problèmes peuvent être améliorés avec un traitement précoce et lesquels pourraient encore répondre au traitement même s'il est administré plus tard dans la vie", déclare M. Bateup, qui n'a pas participé aux travaux. "L'idée que le GABA puisse rester dépolarisant plus longtemps chez les souris mutantes SYNGAP1 est assez intéressante".

Le laboratoire de Clement était "le seul autre laboratoire qui présentait des données dès le plus jeune âge", explique Shilpa Kadam, professeur associé de neurologie à l'Institut Kennedy Krieger de Baltimore, Maryland, qui n'a pas participé aux travaux.

Coordination motrice : Pour les souris, la perte de la fonction SYNGAP1 dans le striatum entrave leur apprentissage orienté vers un but et semble conduire à un comportement rigide, a déclaré Mme Bateup lors d'une présentation le 18 novembre.

"Les travaux d'Helen Bateup sur la fonction striatale en relation avec la coordination motrice et l'apprentissage moteur sont également très intéressants et peuvent mettre en lumière non seulement les difficultés de coordination motrice mais aussi les comportements moteurs répétitifs ou routiniers", déclare Constance Smith-Hicks, neurologue pour enfants et chercheuse à l'Institut Kennedy Krieger, qui n'a pas participé à ces travaux.

La présentation de Bateup a également démontré que la délétion de SYNGAP1 semble affecter les neurones différemment selon le type de récepteur de dopamine qu'ils expriment.

"Nous savons que SYNGAP1 est tout au plus des synapses excitatrices, alors pourquoi elle voit certains effets fonctionnels dans un type de cellule et pas dans l'autre, je trouve cela intéressant", déclare Richard Huganir, professeur de neuroscience et de sciences psychologiques et cérébrales à l'université Johns Hopkins de Baltimore, dans le Maryland, qui n'a pas participé aux travaux.

"C'est passionnant de pouvoir déterminer avec précision quelle voie est impliquée et de mieux comprendre les circuits qui sont perturbés", déclare qui n'a pas participé aux travaux.

Niveaux de protéines : Les personnes ayant une copie non fonctionnelle de SYNGAP1 ont environ la moitié de la quantité typique de protéine SYNGAP1. Augmenter l'activité de la copie intacte du gène pourrait aider à restaurer un fonctionnement typique, a déclaré Huganir lors d'une présentation le 18 novembre.

Lui et son équipe ont testé cette idée sur deux modèles uniques de souris dans des travaux non publiés. Au lieu d'avoir une copie intacte et une copie manquante du gène SYNGAP1, comme c'est typiquement le cas pour les modèles de souris SYNGAP1, chaque modèle de souris porte une copie intacte du gène et une copie présentant une mutation observée chez l'homme. Les deux souris produisent environ la moitié de la quantité typique de protéine SYNGAP1 et présentent les mêmes comportements que la souris "classique", bien qu'elles aient des types de mutations différents.

Ces nouveaux modèles de souris sont cruciaux car "ils peuvent être directement corrélés à ce qui se passe chez les humains", explique Clement, qui n'a pas participé aux travaux.

Huganir et son équipe testent différents types de thérapies géniques pour augmenter la protéine SYNGAP1 jusqu'aux niveaux habituels, et ont découvert qu'il existe deux isoformes de la protéine SYNGAP1, ou de légères variations de la protéine.

"Une des isoformes peut restaurer la plasticité synaptique dans le modèle animal de SYNGAP1, donc je pense que c'est vraiment passionnant car même s'il y a plusieurs isoformes, il semble que l'une d'entre elles pourrait être plus importante du point de vue de la thérapie génique", déclare Singh, qui n'a pas participé aux travaux. "C'est assez excitant d'avoir une cible spécifique maintenant".


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