Le lithium pourrait traiter le comportement lié à un gène de l’autisme

Le lithium, médicament stabilisateur d’humeur, apaise les comportements répétitifs observés chez les souris sans gène SHANK3, un gène de l’autisme. La perte ou mutation de SHANK3 empêche les neurones de s’adapter aux changements de l’information sensorielle. Les souris mutantes font excessivement leur toilette, comportement qui s’apparenterait à des comportements répétitifs chez l’homme.

spectrumnews.org Traduction par Sarah de "Lithium may treat behavior linked to autism gene"par Peter Hess  /  24 Avril 2020

Les souris mutantes font excessivement leur toilette, comportement qui, pense-t-on, s’apparente à des comportements obsessionnels ou répétitifs chez l’homme. © Bansky Les souris mutantes font excessivement leur toilette, comportement qui, pense-t-on, s’apparente à des comportements obsessionnels ou répétitifs chez l’homme. © Bansky
Le lithium, médicament stabilisateur d’humeur, apaise les comportements répétitifs observés chez les souris sans gène SHANK3, un gène de l’autisme, selon une nouvelle étude (1).

Les résultats indiquent que le lithium mérite une étude complémentaire, comme traitement pour certains autistes, même si ce médicament a des effets secondaires gênants, comme des tremblements et défaillances de la mémoire.

« Bien sûr, le lithium est plutôt un traitement difficile et loin d’être idéal », affirme la chercheuse principale Gina Turrigiano, professeure des sciences de la vision à l’Université Brandeis de Waltham, dans le Massachusetts. « C’est très difficile de mettre les gens sur un schéma thérapeutique qu’ils supportent bien avec le lithium » Mais comprendre comment agit le lithium pourra ouvrir la voie à de meilleurs traitements, ajoute-t-elle.

Environ 1 % des personnes autistes ont une mutation dans le gène SHANK3. Une délétion ou mutation du gène peut aussi entraîner un syndrome de Phelan-McDermid, caractérisé par une déficience intellectuelle, un retard de langage et, souvent, l’autisme.

Les études de cas de personnes qui ont le syndrome de Phelan-McDermid indiquent aussi que le lithium soulage les problèmes de comportement liés à cette condition (2).

De précédentes études ont montré que SHANK3 aide à stabiliser les circuits neuronaux, en ajustant la signalisation excitatrice et inhibitrice comme un thermostat. Ce processus, appelé plasticité homéostatique, permet aux neurones de réagir aux changements dans l’information sensorielle.

Cette nouvelle étude indique que le gène contrôle ce thermostat en régulant la fréquence à laquelle les neurones s’activent, et la façon dont ils règlent les courants électriques qui les traversent. La perte ou mutation de SHANK3 empêche les neurones de s’adapter aux changements de l’information sensorielle.

« Ce que nous avons montré, c’est l’existence de ce mécanisme cellulaire, et la perte de ce mécanisme est le résultat direct d’une perte de SHANK3 », explique Gina Turrigiano.

Puissance de feu

L’équipe a d’abord enregistré l’activité électrique dans les neurones du rat, dans lesquels l’expression de SHANK3 a été partiellement interrompue. Ils ont artificiellement bloqué la capacité des neurones à s’activer. Le taux d’activation des neurones mutants n’est pas revenu ensuite à sa fourchette initiale, comme cela a été le cas dans les cellules contrôles, a constaté l’équipe.

Les neurones ont également répondu avec moins d’activité électrique que les contrôles, lorsque les chercheurs ont bloqué puis fait reprendre les courants électriques. Cela indique que les neurones mutants ont perdu leur capacité à ajuster le courant qui passe par eux.

Les neurones excitateurs dans le cortex, qu’on appelle cellules pyramidales, sont plus fortement touchés. Le lithium a restauré la capacité des cellules à ajuster à la fois leur taux d’activation, et la quantité de courant qu’elles transportent.

Réactions altérées : chez les souris sans gène SHANK3, les neurones réagissent mal aux changements dans l’information sensorielle. Réactions altérées : chez les souris sans gène SHANK3, les neurones réagissent mal aux changements dans l’information sensorielle.
Pour examiner la façon dont les neurones chez les souris sans SHANK3 réagissent aux changements dans l’information sensorielle, l’équipe a implanté un dispositif électrique dans le cortex visuel des souris mutantes et des contrôles, et a collé un œil pour qu’il reste fermé chez chaque souris.

Pendant les trois ou quatre jours suivants, le taux d’activité des neurones dans les deux groupes de souris a diminué. Mais cette diminution a été plus progressive chez les souris mutantes, ce qui indique qu’il leur faut plus longtemps pour s’adapter.

Chez les souris contrôles, les neurones sont revenus à leur niveau d’activation habituel deux jours après que le taux avait ralenti à son plus bas niveau, probablement parce que les cerveaux des souris s’étaient adaptés à la perte de vision d’un œil. Mais, chez les souris mutantes, les neurones ne sont jamais revenus à leur taux d’activation initial, ce qui montre que, sans le gène, leurs cerveaux n’ont pas pu s’adapter.

Les souris mutantes font excessivement leur toilette, comportement qui, pense-t-on, s’apparente à des comportements obsessionnels ou répétitifs chez l’homme. A la surprise des chercheurs, le lithium a entièrement mis fin à ce comportement. L’étude est parue en mars dans Neuron.

Potentiel de traitement

Ces résultats étayent la théorie selon laquelle le lithium peut aider à traiter les personnes qui ont des mutations de SHANK3, et peut-être aussi celles qui ont d’autres formes d’autisme, souligne Jean Martin Beaulieu, professeur associé de psychiatrie et neurosciences à l’Université de Toronto au Canada, qui n’était pas impliqué dans cette étude.

Toutefois, détaille-t-il, l’étude n’apporte pas la preuve que les problèmes de plasticité homéostatique causent le comportement répétitif. Un excès de toilettage est un comportement complexe, faisant participer un grand nombre de zones du cerveau, ajoute-t-il, alors que l’étude n’a examiné que le cortex visuel.

On ne sait pas non plus si le lithium agit directement sur SHANK3, ou sur une autre cible dans le circuit, explique Thomas Bourgeron, professeur de génétique à l’Institut Pasteur de Paris, en France, qui n’a pas participé à l’étude.

Selon Gina Turrigiano, la perte de SHANK3 n’est peut-être que le premier pas dans un processus qui débouche sur l’incapacité des neurones à s’adapter à l’information sensorielle. Si l’on identifie quelle partie de ce processus se trouve corrigée par le lithium, cela pourra indiquer de nouvelles cibles pour des traitements, conclut-elle.

L’équipe de Gina Turrigiano étudie actuellement comment SHANK3 aide à équilibrer l’activité excitatrice et inhibitrice des neurones, pour mieux comprendre son rôle dans le maintien de la plasticité homéostatique.


Références :

  1. Tatavarty V. et al. Neuron Epub ahead of print (2020) PubMed
  2. Serret S. et al. BMC Psychiatry 15, 107 (2015) PubMed

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