Une entreprise sur le point de tester la psilocybine pour le syndrome de l'X fragile

spectrumnews.org traduction de "Company on brink takes psilocybin to trial for fragile X syndrome" - 25 avril 2023 - Peter Hess

Un petit essai clinique sur l'utilisation de microdoses de psilocybine pour traiter le syndrome de l'X fragile, parrainé par la société canadienne de biotechnologie Nova Mentis Life Science, a commencé à recruter des participants au Canada la semaine dernière. Cette initiative fait suite à une étude sur des rats modèles du syndrome de l'X fragile, financée par la société et publiée en décembre, qui suggère que le traitement expérimental est sans danger et pourrait contribuer à atténuer les troubles cognitifs.

Nova Mentis a soumis les résultats de l'étude sur les rats, ainsi que les données de fabrication du médicament, à Santé Canada. Comme la psilocybine s'est avérée sûre à des doses beaucoup plus élevées que celles que Nova Mentis prévoit d'utiliser, la société a été autorisée à procéder à un essai de phase 2A. L'essai sera mené en mode ouvert, c'est-à-dire que tous les participants recevront le médicament, sans contrôle par placebo.

Cependant, de nombreux experts dans le domaine du traitement de l'X fragile et de la recherche sur les psychédéliques soulignent qu'une seule étude sur des rats ne justifie pas le passage à des essais sur l'homme. Selon Craig Erickson, professeur agrégé de psychiatrie au Cincinnati Children's Hospital Medical Center dans l'Ohio, il serait "bénéfique de voir tout travail comportemental animal sur les espèces knock-out du X fragile reproduit dans un second laboratoire", en raison de la difficulté de reproduire les résultats comportementaux chez les souris modèles du X fragile.

Ces doutes concernant le contexte scientifique de l'essai 2A sont aggravés par le fait que Nova Mentis est à court d'argent et peut vivre ou mourir des résultats de l'essai.

L'étude sur les rats s'est déroulée en trois étapes. Les deux premières consistaient à injecter de la psilocybine, une drogue psychédélique qui se lie à plusieurs sous-types de récepteurs de la sérotonine, à des rats, puis à évaluer les performances cognitives de ces animaux par rapport à celles de rats de type sauvage dans un test de reconnaissance d'objets nouveaux, cinq à huit jours plus tard. Les doses que Nova Mentis prévoit d'utiliser dans l'essai clinique sont beaucoup plus faibles que celles connues pour induire des expériences psychédéliques, et dans l'expérience réalisée sur des rats X fragiles, ces petites quantités ont permis d'améliorer les performances du test en les ramenant presque à des niveaux de type sauvage.

Dans la troisième expérience, les chercheurs ont administré 0,1 ou 0,3 milligramme par kilogramme de poids corporel. Ils ont administré les doses par voie orale trois fois par jour tous les deux jours pendant deux semaines et ont testé leur cognition cinq jours après le dernier traitement. Les rats X fragiles ayant reçu la plus petite dose ont obtenu d'aussi bons résultats que les rats de type sauvage traités et non traités. Les chercheurs n'ont observé aucun effet secondaire induit par le médicament.

Étant donné que les rats du modèle X fragile sont connus pour leurs faibles performances au test de reconnaissance d'objets nouveaux et que d'autres recherches ont suggéré le rôle de la sérotonine dans la pathologie chez l'homme, "l'efficacité de la psilocybine pour remédier au déficit de reconnaissance d'objets affiché par [ces] rats n'a pas été une surprise totale", déclare l'investigatrice principale Viviana Trezza, professeure agrégée de pharmacologie à l'université Roma Tre en Italie.

Trezza souhaite poursuivre l'étude en identifiant les sous-types de récepteurs de sérotonine responsables des effets de la psilocybine chez les rats X fragiles, ainsi que les zones du cerveau les plus impliquées. Les effets de la psilocybine sur d'autres tâches comportementales et sur le domaine socio-émotionnel doivent également être évalués, ajoute-t-elle.

Pour l'instant, Nova Mentis ne prévoit pas de financer une étude de suivi sur les animaux et passe à l'essai de phase 2A. La raison en est en partie financière. En novembre, Nova Mentis a publié ses états financiers pour l'exercice se terminant en septembre 2022, faisant état d'environ 462 000 dollars canadiens en trésorerie et équivalents, et d'une perte nette d'environ 1,4 million de dollars canadiens pour les neuf premiers mois de l'année. L'action de la société se négocie à moins de 10 cents canadiens, ce qui rendra difficile la levée de fonds sur les marchés publics. "Il n'y a pas à tergiverser sur ces chiffres. Ils sont ce qu'ils sont", déclare William Rascan, directeur général de Nova Mentis. Mais un essai clinique réussi pourrait faire monter le cours de l'action, et M. Rascan indique que les employés de la société "croisent les doigts pour que les résultats soient positifs".

    "Nous parions certainement beaucoup sur ce que nous espérons ici. William Rascan

Certains observateurs ont néanmoins trouvé l'étude sur les rats convaincante. "Les modèles précliniques pour des troubles complexes comme celui-ci sont difficiles et auront toujours certaines limites, mais les données semblent assez solides d'après ce que j'ai pu voir", déclare Emma Robinson, professeure de psychopharmacologie à l'université de Bristol, en Angleterre. L'un des points forts de cette étude en trois parties est que les doses utilisées chez les animaux sont similaires à celles que Nova Mentis prévoit d'utiliser chez l'homme, ce qui n'est pas toujours le cas dans les études précliniques, ajoute-t-elle.

Cependant, l'étude sur les rats ne comportait aucune donnée sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie, c'est-à-dire sur la façon dont le médicament se comporte chez les animaux et sur les aspects de leur biologie qu'il affecte. Selon Elizabeth Berry-Kravis, professeure de pédiatrie et de sciences neurologiques au centre médical de l'université Rush à Chicago, dans l'Illinois, ce seul fait justifie la prudence face à ces résultats limités. En outre, il est arrivé que des médicaments contre l'X fragile échouent lors d'essais cliniques après avoir donné des résultats précliniques plus solides que ceux-ci, et l'absence de preuves concernant le mécanisme d'action du médicament suscite également des inquiétudes, ajoute-t-elle.

Emily Osterweil, professeure de neurosciences moléculaires à l'université d'Édimbourg, en Écosse, estime que l'étude sur les rats "ne constitue probablement même pas une preuve préliminaire suffisante pour une demande de subvention". L'étude de l'effet du médicament sur un seul aspect de la cognition dans un seul modèle de rat n'inspire pas suffisamment confiance pour un essai clinique, "je ne sais donc pas comment il a pu être approuvé pour une exploration clinique avec si peu de soutien scientifique", dit-elle.

Dans la phase 2A, Nova Mentis prévoit d'administrer à 10 adultes atteints du syndrome de l'X fragile 1,5 milligramme du médicament tous les deux jours pendant 28 jours. (Des doses de 20 à 30 milligrammes ont été utilisées dans des essais cliniques induisant des effets hallucinogènes). L'étude mesurera le taux d'abandon, l'adhésion aux protocoles d'essai et la satisfaction des parents à l'égard des mesures qu'ils utiliseront pour suivre les progrès de leur enfant. Elle suivra également l'amélioration des participants à l'aide de 10 questionnaires cliniques différents qui évaluent les comportements répétitifs, les capacités de communication, l'agressivité, la cognition, l'anxiété et la dépression.

L'entreprise est consciente des critiques suscitées par l'étude sur les rats. Marvin Hausman, président du conseil scientifique de Nova Mentis, affirme que l'établissement du mécanisme d'action biologique, ainsi que des marqueurs biologiques de l'amélioration des participants aux essais cliniques, fera l'objet de recherches futures. Mais pour l'heure, la priorité est de lancer l'essai clinique et de commencer à suivre les réactions des patients au médicament, car "des familles attendent un traitement".

"Qu'est-ce que nous perdons à faire cela ? "Les données pharmacocinétiques m'importent peu si j'ai de très bonnes données sur les enfants.

Selon M. Hausman, Nova Mentis est parvenue à ce stade clinique avec un "budget serré" d'environ 3 millions de dollars canadiens. L'entreprise s'efforce d'accroître encore ses ressources. Par exemple, Nova Mentis paie KGK Science, l'organisme de recherche sous contrat responsable de l'essai 2A, en actions plutôt qu'en espèces.

Elle fait de même pour Octagon Media, une société qui fournit des services de marketing à Nova Mentis en échange de 1,4 million d'actions ordinaires. Octagon gère le fournisseur d'informations en ligne Wall Street Reporter, qui a réalisé des interviews en ligne avec les dirigeants de Nova Mentis et a défendu les actions de Nova sur Twitter (notamment en tweetant jusqu'à 21 fois en une journée sur le potentiel de croissance de l'entreprise).

Cette période de vaches maigres a valu à Nova Mentis d'obtenir de son comptable, en 2022, le label de "continuité d'exploitation". Il n'y a "aucune assurance" que Nova Mentis sera en mesure de financer ses opérations "pendant une période prolongée", selon le rapport financier.

    "Je ne sais pas comment elle a pu être approuvée pour une exploration clinique avec si peu de soutien scientifique. Emily Osterweil

Si l'essai canadien est concluant, Nova Mentis utilisera les données pour ouvrir la voie à un essai aux États-Unis, indique M. Hausman. Et si le médicament est finalement approuvé pour le traitement de l'X fragile, M. Rascan estime que cela pourrait ouvrir la voie à une prescription non indiquée sur l'étiquette, c'est-à-dire que les médecins utiliseraient leur jugement clinique pour prescrire le médicament microdosé pour d'autres indications.

Indépendamment de l'essai canadien, Nova Mentis recrute également 200 participants atteints d'autisme ou du syndrome de l'X fragile, ainsi que 100 témoins neurotypiques, âgés de 6 mois à 21 ans, pour une étude d'observation aux États-Unis, menée en partenariat avec l'Université de Floride centrale à Orlando. Cette étude vise à établir des marqueurs de l'inflammation et de la signalisation de la sérotonine qui reflètent la gravité de l'autisme et du trait X fragile, ainsi que la réponse des personnes au traitement. Jusqu'à présent, plus de 30 participants ont été recrutés, indique M. Rascan.

Mais l'entreprise se concentre surtout sur l'essai de Santé Canada, précise-t-il. "Si les résultats sont positifs, s'agit-il d'un point décisif dans le développement du médicament ? Non, mais il s'agit d'une prochaine étape", ajoute-t-il. Compte tenu des contraintes financières de l'entreprise, "nous ne pouvons que mordre ce que nous pouvons mâcher. Nous l'avons limité à un petit nombre de patients et nous l'avons ouvert à tous". M. Rascan souligne qu'en dépit des critiques formulées par d'autres chercheurs, Nova Mentis a reçu approbation après approbation réglementaire tout au long de son parcours.

Même si l'essai clinique ne démontre pas que les microdoses de psilocybine peuvent aider les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile, cela ne sonnerait pas le glas de l'entreprise, affirme M. Rascan. Mais il serait difficile de revenir à la case départ. "Nous parions certainement beaucoup sur ce que nous espérons ici.

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/MKKK7368

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