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Billet de blog 30 août 2022

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Des résultats précliniques prometteurs incitent à un essai de thérapie pour Angelman

La puissance des protéines : Un nouveau traitement rétablit la production de la protéine UBE3A manquante dans les neurones du syndrome d'Angelman.

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spectrumnews.org Traduction de "Promising preclinical results prompt Angelman therapy trial" - Angie Voyles Askham - 25 août 2022

Illustration 1

Une nouvelle thérapie génique pour le syndrome d'Angelman stimule l'expression de sa protéine cible dans le cerveau de singes sauvages, un effet qui dure jusqu'à trois mois et s'accompagne d'effets secondaires minimes, selon une étude non publiée mise en ligne sur un serveur de préimpression.

Sur la base du succès de ces expériences, l'équipe a lancé un essai clinique fin 2020 pour voir si les enfants atteints du syndrome d'Angelman peuvent tolérer le traitement en toute sécurité, a déclaré le chercheur de l'étude, Thomas Kremer, principal scientifique de la société pharmaceutique Roche, basée en Suisse, qui a développé le médicament et sponsorise l'essai. Lors de la conférence de la Fondation du syndrome d'Angelman, au début du mois, la société a indiqué qu'elle avait administré des injections du traitement, appelé Rugonersen, à 50 personnes atteintes du syndrome.

Le syndrome d'Angelman résulte généralement de délétions ou de mutations qui détruisent la copie du gène UBE3A dont un enfant hérite de sa mère. Étant donné que l'empreinte rend silencieuse la copie paternelle dans tout le cerveau, les enfants dont la copie maternelle est dysfonctionnelle ne peuvent pas produire de protéine UBE3A, ce qui semble entraîner les traits caractéristiques du syndrome : difficultés de communication et de coordination, déficience intellectuelle, crises d'épilepsie et autisme.

Il n'existe pas de traitement pour le syndrome d'Angelman, mais plusieurs sociétés pharmaceutiques ont conçu de courtes portions d'ARN appelées oligonucléotides antisens (ASO) https://fr.wikipedia.org/wiki/ADN_antisens qui peuvent rendre inactif le gène paternel UBE3A et stimuler la production de protéines. Les sociétés pharmaceutiques Ultragenyx (Novato, Californie) et Ionis (Carlsbad, Californie), comme Roche, ont également des ASO en phase 1/2 d'essais cliniques.

Tous les ASO en cours de développement utilisent une séquence différente du code génétique pour désactiver l'UBE3A paternelle, et on ne sait pas si ces différences peuvent affecter les résultats, ni comment.

La nouvelle étude montre que l'approche de Roche a permis de restaurer la protéine UBE3A dans des cultures de neurones provenant de personnes atteintes du syndrome d'Angelman. Elle a également presque doublé la quantité de protéine chez les singes de type sauvage, ce qui suggère que "l'activation presque complète de l'allèle paternel UBE3A a été réalisée", déclare Ype Elgersma, professeur de neurosciences et responsable du centre d'expertise ENCORE à l'Université Erasmus de Rotterdam, aux Pays-Bas.

M. Elgersma n'a pas participé à l'étude de Roche, mais affirme que ses collègues et lui-même ont autorisé ENCORE à gérer l'un des sites d'essais cliniques de la société après avoir pris connaissance des données préliminaires. "Cela me semble incroyablement prometteur", dit-il.

Les chercheurs ont conçu environ 2 500 séquences ASO capables de réduire au silence l'ARN "antisens" qui bloque généralement la production de protéines à partir de la copie paternelle de l'UBE3A. À partir de cet ensemble, ils ont sélectionné celui qui produisait le plus de protéines avec le moins d'effets hors cible lorsqu'il était appliqué à des neurones cultivés générés à partir de cellules souches - provenant de deux personnes atteintes du syndrome d'Angelman, de deux personnes neurotypiques et d'un singe cynomolgus de type sauvage.

"C'est une approche très intéressante, car elle permet d'évaluer la sécurité et, dans une certaine mesure, l'efficacité" en testant l'ASO sur des singes, explique Mark Zylka, professeur de biologie cellulaire et de physiologie à l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill, qui ne participe pas aux essais. "Je pense qu'il s'agit d'un véritable modèle pour le domaine quant à la manière de procéder avec toute thérapie génétique, que ce soit pour Angelman ou pour différentes formes d'autisme."

La séquence antisens UBE3A n'étant pas conservée entre les souris et les primates, l'équipe a également conçu un ASO "outil" pour tester l'effet de l'ASO dans un organisme modèle avant de passer aux singes. L'ASO outil cible une partie similaire du brin antisens http://www.culture.fr/franceterme/terme/AGRI55 mais utilise une séquence qui fonctionne chez les rongeurs.

L'équipe a constaté que l'expression de la protéine UBE3A augmentait chez les souris modèles du syndrome d'Angelman qui avaient reçu des injections de l'outil ASO dans leur cerveau. L'outil devait bloquer environ 90 % de l'antisens UBE3A pour générer une augmentation de 50 % des niveaux de protéine.

Selon les chercheurs, les singes sauvages auxquels on a injecté l'ASO dans la moelle épinière présentaient une diminution de 95 % de la fonction antisens de l'UBE3A, selon la région du cerveau. Comme les animaux possèdent déjà une copie fonctionnelle du gène, certaines régions ont vu jusqu'à deux fois la quantité d'expression de l'ARNm de l'UBE3A - les instructions pour fabriquer la protéine UBE3A - et la quantité de protéine UBE3A.

"Nous avons été en mesure d'obtenir cette [augmentation] à la fois pour l'ARN et pour la protéine - c'est pourquoi nous étions si enthousiastes à propos de ces données", déclare Kremer.

Lui et ses collègues ont publié les résultats sur bioRxiv en juin.

L'amplification a duré 85 jours, soit la durée de l'expérience, ce qui suggère qu'une dose unique du médicament pourrait profiter aux patients pendant plusieurs mois, selon l'équipe.

Et bien qu'il ne soit pas encore clair comment l'augmentation de la protéine se traduira par des changements dans les traits des animaux, les études antérieures sur les souris pourraient fournir un indice, selon M. Elgersma. "Nos études sur un modèle de souris atteint du syndrome d'Angelman indiquent que la restauration des niveaux d'UBE3A à 70 % est suffisante pour améliorer la plupart des phénotypes", dit-il.

Bien que le médicament n'ait produit aucun effet secondaire grave, les singes traités ont présenté un certain manque de coordination pendant deux à six heures à la plus forte dose testée. L'ASO n'a pas semblé être toxique pour le foie ou les reins des animaux.

L'essai clinique d'Ultragenyx a été temporairement interrompu en 2020 lorsque tous les participants ont ressenti une faiblesse dans les jambes après avoir reçu la dose la plus élevée de leur traitement - ce qui laisse penser que de tels effets pourraient être inhérents aux fortes doses d'ASO en général, explique Zylka. Des études comme celles de Roche, qui utilisent des primates non humains, peuvent aider à déterminer le bon niveau de dosage, ajoute-t-il.

"C'est un travail important", et il est bon de voir les résultats précliniques publiés, déclare Elizabeth Berry-Kravis, professeure de pédiatrie et de sciences neurologiques au Rush University Medical Center de Chicago, dans l'Illinois. Elle mène des essais cliniques sur les ASO des trois sociétés, mais n'a pas participé à l'étude sur animaux de Roche.

Mais, dit-elle, les études sur les animaux ne peuvent pas aller plus loin. "Nous aurons besoin d'études humaines pour savoir quelle sera la dose optimale".

Un autre véritable test viendra lorsque les différents ASO en cours de développement atteindront les essais de phase 3, déclare Stormy Chamberlain, scientifique senior principal chez Roche. "Personne n'a encore fait d'étude contrôlée par placebo. Nous ne savons donc pas vraiment comment ils fonctionnent", dit-elle. "Et nous ne le saurons pas tant que ces études n'auront pas été réalisées".

Aussi encourageants que soient les résultats obtenus sur les singes, "il faut toujours rester humble, car au bout du compte, la biologie est tellement complexe", dit Kremer. "Un modèle est un modèle".

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/WBOF6528

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