Toujours pas de validation scientifique du protocole Raoult

Au lieu de se livrer à des interprétations fallacieuses des réflexions de quelques célèbres épistémologues du 20ème siècle (Popper, Kuhn, Feyerabend) le coronagourou marseillais eût mieux fait de relire les œuvres du père fondateur de la médecine expérimentale.

Au lieu de se livrer à des interprétations fallacieuses des réflexions de quelques célèbres épistémologues du 20ème siècle (Popper, Kuhn, Feyerabend) le coronagourou marseillais eût mieux fait de relire les œuvres du père fondateur de la médecine expérimentale, et en particulier ce passage :

"Un médecin qui essaye un traitement et qui guérit ses malades est porté à croire que la guérison est due à son traitement. Souvent des médecins se vantent d'avoir guéri tous leurs malades par un remède qu'ils ont employé. Mais la première chose qu'il faudrait leur demander, ce serait s'ils ont essayé de ne rien faire, c'est-à-dire de ne pas traiter d'autres malades ; car, autrement, comment savoir si c'est le remède ou la nature qui a guéri ?" (Claude Bernard)

Ici, Claude Bernard nous expliquait (dès 1865!) de manière simple et lumineuse la raison pour laquelle conduire des tests comparatifs contre placebo (ou contre les meilleurs traitements déjà disponibles, s’il en existe) est un préalable indispensable pour valider l’efficacité d’un traitement (et si possible sa supériorité par rapport aux autres traitements).

Dans sa récente audition devant la Commission d’enquête de l’Assemblée Nationale, lorsqu’un député ayant une formation de généticien (il y en a quand même quelques uns à avoir une véritable formation scientifique ; heureusement qu’à l’Assemblée Nationale il n’y a pas que des Ciotti, des Le Gendre ou des Mélenchon) lui a demandé : « Pourquoi n’avez-vous pas mené une étude clinique digne de ce nom, dès le départ, qui aurait pu définitivement répondre, oui ou non, l’hydroxychloroquine a un effet ? (….) Je connais tous vos travaux, votre science bien établie (…) Vous saviez très bien que ces pseudo-essais thérapeutiques, ces pseudos-essais cliniques n’étaient absolument pas recevables par qui que ce soit (…). Pourquoi ne l’avez-vous pas fait, cet essai ? »
Dans sa réponse, le coronagourou s’est à nouveau surpassé dans le mélange d’arrogance et de charlatanisme qui séduit tant d’esprits faibles et de démagogues : « moins il y a de gens dans un essai, plus c’est significatif. (…) Tout essai qui comporte plus de 1000 personnes est un essai qui essaie de démontrer quelque chose qui n’existe pas. C’est de l’intox…. »
Du point de vue des principes de bases de l’analyse statistique, c’est évidemment tout le contraire : plus la taille de l’échantillon est grande, meilleur est le niveau de confiance atteint : tout un chacun peut comprendre qu’un sondage d’opinion mené sur seulement 100 personnes sera de moins bonne qualité que si l’on interroge 10 000 personnes. On sait même que la taille de l’échantillon doit évoluer de manière quadratique pour resserrer l’intervalle de confiance (pour améliorer le résultat en réduisant la variabilité statistique d’un facteur 2, il faut multiplier la taille de l’échantillon par 4.)
Ce qui est vrai, c’est que si l’effet d’un traitement est vraiment très significatif, il pourra être détecté sur des échantillons de seulement quelques centaines, voire quelques dizaines de patients. Mais encore faut-il que des précautions soient prises pour éviter tous les biais de sélection (d’où l’intérêt des tests conduits en double aveugle et contrôlé par un groupe indépendant d’évaluateurs de l’essai : ils ont accès aux codes ce qui permet de suivre l’expérimentation en continu et d’arrêter l’évaluation du traitement dès qu’il se révèle utile ou au contraire nuisible; qu’un essai soit contrôlé par une supervision indépendante est donc une garantie d’éthique de l’expérimentation).
Plus la marge de progression qu'apporte un nouveau traitement est faible, et plus il faut agrandir l'échantillon. C'est ainsi que le Plavix de Sanofi (devenu générique depuis) n'a pu devenir l'anti-aggrégant plaquettaire de référence (par comparaison avec l'aspirine, bien moins coûteuse à produire mais source de sérieux effets secondaires, en particulier des hémorragies stomacales) qu'après avoir inclus (à la requête de la FDA américaine) 20000 patients dans ses essais cliniques. Une fois l'amélioration validée statistiquement (au seuil de 95% qui est le standard usuel en pharmacologie) toutes les autorités réglementaires du monde ont emboîté le pas à la FDA et remplacé l'aspirine par le Plavix.
Malheureusement, les publications de Raoult et son équipe semblent conçues de manière à ne permettre aucune validation scientifique. Leur dernier papier publié le 25 juin est en fait une étude observationnelle comparative portant sur 3119 dossiers, ce qui montre combien Raoult peut affirmer tout et son contraire sans que ses adeptes lui en tiennent rigueur. Il peut ainsi publier une étude observationnelle s’appuyant sur les dossiers de suivi de plus de 3 000 patients traités par son institut après avoir affirmé que les autres synthèses observationnelles sur dossier qui contredisaient son hypothèse ne valaient rien, puis prétendu il y a quelques jours que les essais de plus de 1 000 personnes « essayent de démontrer quelque chose qui n’existe pas » sans que cela ne décille les yeux de ses adorateurs.
Cette nouvelle publication sous pavillon de complaisance (d’après le journaliste J-Y Nau, le papier a mis du temps à sortir pour finalement paraître dans la même revue qui avait déjà accueilli ses précédentes publications sur le sujet... et après avoir été rejeté par The Lancet) a été qualifiée de « nulle de chez nul » par l’épidémiologue D. Costagliola qui pointe la récurrence de défauts déjà relevés dans les précédentes publications de l’IHU et en particulier un biais d’échantillonnage (les patients traités étant en moyenne plus jeunes et moins sévèrement atteints que les autres).
Un autre spécialiste, le pharmacologue et épidémiologue danois A. Pottegard est tout aussi sévère :
«Le principal problème est que ceux qui ne survivent pas au traitement sont classés comme non traités. Je pourrais proposer un nouvel essai clinique: embrasser les patients sur le front pendant trois jours. Je comparerais ceux qui auraient reçu les trois baisers à ceux… qui n’auraient pas survécu pour les recevoir. L’effet du traitement serait formidable: aucun des patients ayant reçu mon traitement ne serait mort.»
En conclusion, l’entêtement de Raoult à ne pas conduire une étude scientifique sérieuse ne fait qu’accroître la défiance de la communauté scientifique à l’égard de son protocole de traitement.

C’est d’autant plus dommage qu’il reste une incertitude concernant l’efficacité éventuelle de son protocole chez des patients en phase initiale d’infection, car on sait déjà, par des études menées ailleurs en Europe et aux USA, que son traitement ne fonctionne pas sur des patients déjà sévèrement atteints et que l’hydroxychloroquine n’a pas non plus de valeur prophylactique, quoi qu'en pense Donald Trump.
Sur l’avis de son comité éthique de supervision, le NIH a dû arrêter il y a 8 jours son essai sur l’association de l'hydroxychloroquine avec l'azithromycine du fait de l’impossibilité de recruter suffisamment de patients : en un mois, seulement 20 volontaires se sont enrôlés alors que l’essai prévoyait d’en recruter 2000. Les malades américains ont certainement été rendus méfiants par la violente polémique médiatique autour de l’hydroxychloroquine (et sans doute aussi, pour beaucoup d’entre eux, par le bruyant soutien affiché par Trump, bien qu’évidemment le NIH ne puisse pas se permettre de mentionner ce problème...)
En adoptant une posture arrogante et en optant pour une médiatisation outrancière, Raoult a ainsi davantage nui à sa cause qu’à faire progresser la connaissance.
Pour autant, il faut rendre hommage à Raoult sur un point : il a eu tout à fait raison, face à l’inertie et à l’incurie de la Direction Générale de la Santé et de ses ARS, et conformément aux instantes recommandations de l’OMS (« Test, test, test ») de s’équiper promptement de réactifs (en s’approvisionnant auprès de sources vétérinaires) pour pouvoir mener très tôt des tests de détection à grande échelle, ce qui rend d’autant plus regrettable son refus obstiné de mener un essai clinique en bonne et due forme qu’il aurait été dès début mars le mieux placé pour réaliser du fait des énormes moyens dont il disposait.
S’agissant de la détection rapide des foyers d’infection, un récent papier paru dans MedrXiv et résumé dans Nature a déterminé que mener des tests PCR à intervalle rapproché (un test par semaine) est plus important que d’avoir des tests à haute sensibilité et que, pour juguler la diffusion du virus, tester les gens seulement à deux semaines d’intervalle ou plus n’est pas plus efficace que de ne pas faire de tests du tout. Autrement dit, mieux vaut mener des tests hebdomadaires imparfaits que des tests sporadiques de haute qualité ou pas de tests du tout.

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