Les progrès récents de la compréhension de l'infection par le SARS-CoV-2

Un passionnant article de synthèse paru dans Nature explique en détail par quels mécanismes le virus SARS-CoV-2 envahit nos cellules et comment il s’y multiplie. Il explique aussi pourquoi la chloroquine bien qu’ayant montré une certaine efficacité in vitro ne marche pas in vivo.

L’infectiosité particulière du virus provient de plusieurs facteurs :

1°) les épines (spikes) par lesquelles le virus s’accroche au récepteur ACE2 des cellules en particulier au niveau des voies respiratoires et des poumons sont articulées en deux sous-unités ce qui les rend flexibles et non pas rigides comme celles d’autres virus, ce qui leur facilite l’exploration des surfaces membranaires à la recherche de sites d’accrochage (et les mutations alpha et delta augmentent significativement les capacités de fixation du virus sur les parois des cellules) ;

2°) elles utilisent une « tenue de camouflage » sous la forme de molécules de sucres (des glycanes) qui les entourent et diminuent la capacité du système immunitaire à repérer et neutraliser les domaines de liaison au récepteur (sigle anglais RBD).

3°) pour la fusion avec la paroi cellulaire il utilise le mécanisme le plus rapide désigné comme TMPRSS2 et non pas l’autre mécanisme qui est la cathepsine L. Or la chloroquine inhibe la pénétration endosomique par ce dernier mécanisme et les tests menés in vitro avaient utilisé des cellules correspondant à ce mécanisme, mais les cellules que le virus attaque in vivo sont infectées via le TMPRSS2 (ceci est un exemple typique de biais de confirmation dans l’expérimentation : on teste seulement un sous-ensemble pour lequel on a une bonne chance d’obtenir un résultat positif… et une meilleure probabilité de publication).

4°) une fois entré dans la cellule, le virus utilise trois mécanismes principalement basés sur une protéine nommée Nsp1 pour réduire la production d’ARN hôte et substituer son propre ARN à celui de la cellule (il commence par tailler en pièce l’ARN hôte, qui ne comporte pas d’étiquette virale, puis réduit la productivité cellulaire de 70 % et enfin bloque la sortie de l’ARN cellulaire du noyau ce qui empêche la cellule-hôte infectée d’alerter le système immunitaire). Aucun de ces mécanismes ne lui est exclusif, mais il les combine de manière particulièrement efficiente.

5°) les nouvelles particules virales en formation s’entourent de bulles de protection constituées par du réticule endoplasmique, et pour ce faire elles détournent à leur profit les mécanismes cellulaires de consommation du cholestérol et d’autres lipides.

6°) les virus répliqués sortent de la cellule infectée en se logeant dans les lysosomes (particules chargées de l’évacuation des déchets) et pas seulement dans les particules de Golgi.

La vitesse à laquelle la communauté scientifique progresse dans la compréhension du fonctionnement de l’infection virale est impressionnante et suivre régulièrement la littérature scientifique est un bon antidote contre les délires complotistes et l’avalanche d’infox déversés dans les esprits faibles à travers les réseaux sociaux.

Le principal point positif qui ressort de l’élucidation de tous ces mécanismes est que chacun d’eux donne aux chercheurs des idées pour envisager des traitements (en particulier du côté des inhibiteurs de protéases) ou optimiser les futurs vaccins.

Source : https://www.nature.com/articles/d41586-021-02039-y

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