Réponse aux élucubrations de Mr Mottron: beaucoup de bruit pour rien

Nous sommes étonnés que Médiapart “invite” Mr Mottron à critiquer nos travaux sans nous demander de répondre. Cela est inacceptable sur les plans éthiques, déontologiques et manque de cette transparence dont Médiapart se fait le hérault. Il nous semble juste que cette page réponse figure dans la page de garde de ces blogs avec la même visibilité que le texte de Mr Mottron. Étant donné nos domaines d’expertises differents, nous avons préféré avec Eric Lemonnier donner deux réponses aux élucubrations de Mr Mottron.  Ces textes sont surtout destinés aux nombreux parents d’enfants autistes qui nous font confiance.

Conflit d’intérêt et essais cliniques  

L’essai Clinique que nous avons publié en 2012 est financé par le CHU de Brest comme indiqué dans l’article; Mr Mottron nous critique 14 mois plus tard et nloius demande de le préciser!  Ensuite, Mr Mottron nous demande de faire un phase 2 et 3 et de montrer que le produit n’est pas toxique! Bizarre car c’est exactement ce qu’il faut faire et que nous faisons.  Notre essai actuel est approuvé par les autorités européennes, avec controle continu par une cohorte de médecins externes examinant tout effet indésirable, un contrôle extérieur de tout l’essai, plusieurs centres (5), une totale separation entre les fournisseurs des lots et les médecins en charge, bref rien que du classique. Ce produit est utilisé depuis au moins 30 ans et nous rassurons Mr Mottron, il n’a quasiment aucun effet secondaire –si ce n’est une hypokaliémie qu’il convient de controller.

 Concernant le conflit d’intérêt. Mr Jean Vinçot a expliqué fort bien dans une réponse à Mr Mottron qu’il y a mélange de choses différentes. Il y a conflit d’intérêt quand on siège dans une structure décisionnelle et on attribute une autorisation de mise sur le marché d’un medicament alors que l’on est financé par l’industrie qui va vendre ce medicament. Dans un article scientifique, on exige la clarté. Dire comme Mr Mottron que cela n’est pas souligné est étonnant car bien entendu c’est souligné en long large et en travers, dans ce type de journal, nous devons fournir des tonnes de données qui sont mises en exergue. La diffamation sous jacente –ces données sont peut être fausses car pilotée par une entreprise- est autant insultante qu’étonnante car tous les essais cliniques sont effectués par l’industrie sans laquelle il n’y a pas de nouveaux medicament. On peut le regretter mais c’est ainsi,  les pouvoir publiques ne font pas d’essais cliniques et comme le souligne Eric, les dividentes si jamais il y en a seront partagés avec ces mêmes pouvoirs publics. 

 Des statistiques

Mr Mottron semble avoir du mal avec les statistiques. En science, les données sont soit significatives soit elles ne le sont pas… ici elles le sont. Dans l’article et contrairement à son message, les différences sont significativement différentes dans le test de CARS et CGI mais pas dans l’Ados. Il convient de rappeller que nous n’avons pas mis toutes les chances de notre coté car nous avons choisi une population extrêmement hétérogène car nous ne pouvions pas prévoir sur laquelle la bumétanide pourrait agir. D’ailleurs, avec une telle population, on ne peut pas conclure grand chose sur les sous ensembles sur lesquels le traitement pourrait agir. Nous avons à titre d’illustration observé que quelques enfants ayant une atteinte particulièrement sévère étaient responsables de ces résultats négatifs avec l’Ados.  Reste que comme nous le soulignons, cela ne veut pas dire grand chose car la population est trop petite.  Nous insistons lourdement dans l’article que ces données doivent être confirmées par des essais multicentriques  plus larges qui seuls permettront de conclure sur l’efficacité des traitements. 

 De la Critique

Mr Mottron citeune critique sévère dusite de Sfari qui serait “mondialement respecté.” Manque de pot, ces articles sont écrits par des journalistes non scientifiques et la critique de 2014 sur nos travaux par Sfari comme d’ailleurs toutes les critiques faites dans les grandes revues internationales (Nature, Science etc) sont plus qu’élogieuses (cf plus bas ). Les seules critiques émanent toujours des gardiens des tables de la loi qui se contentent de critiquer ceux qui à leurs risques et perils essaient de comprendre comment les réseaux de neurones sont atteints et si possible developer un traitement efficace.  

 Des souris et des hommes

La plus grosse critique de Mr Mottron est que nos travaux ne portent pas sur l’autisme mais sur le syndrome de l’X Fragile et le valproate intrauterin. Si nous aurions trouvé un traitement du Fragile X, nous serions ravis car cela soulagerait des patients atteints de ce syndrome dont l’incidence est bien plus élevée que celles des mutations auxquelles Mr Mottron veut bien attribuer la qualification “autistique”.  En deuxième, sur le moteur de recherche officiel des publications scientifiques (Pubmed), on trouve 567 articles scientifiques liant X fragile et autisme. Les souris X fragile sont le modèle de reference dans TOUS les essais cliniques en cours pour traiter l’autisme avec des alterations de comportement identiques à  ceux observés dans d’autres modèles animaux d’autisme. Il y a des liens importants entre la mutation FRMP de l’X fragile et celles produites par des mutations de gènes impliqués dans l’autisme (voir par exemple Steinberg et weber 2013) et le FMRP  interagit direcement avec les regions codantes de transcrits impliqués dans l’autisme (Darnel et al 2011). 

 On en oublie l’essentiel, l’article dans Science montre pour la première fois la présence d’activités électriques aberrantes dans le cerveau de modèles animaux d’autisme qui sont corrigés par la bumétanide. Déjà pendant l’accouchement qui est déclenché chez la femme comme la souris par les mêmes hormones, il y a une alteration des taux de chlore intracellulaire et si on la restore à ce stade, on corrige les séquelles chez l’animal devenu adulte. Cette découverte a des implications majeures car les données épidémiologiques liant complications pendant l’accouchement et autisme sont autant nombreuses qu’ignorées.     

 De la publicité

Maitriser la publicité après ce type d’article est un exercice difficile car nous n’avons pas l’habitude. Reste que je défie Mr Mottron de montrer une intervue au cours de laquelle j’aurai déclaré que nous avons un médicament opérationnel pour guérir l’autisme. J’ai rappellé sans arrêt qu’il fallait attendre que nos essais soient terminés avant de conclure. Par contre, les données chez l’animal sont concluantes et ont déjà été confirmées (Contractor et al 2014). Montrer que les taux de chlore sont élevés chez ces rongeurs et corrigés par la meme drogue confirment notre hypothèse de travail ni plus ni moins mais constituent une avancée majeure. Nos pairs qui ont revu cet article et les éditeurs de Science ne se sont pas trompés avec un article accepté quasiment sans aucune critique ce qui est rarissime.

 Enfin, avant de me lancer dans cet exercice, j’avais correspondu avec Mr Mottron suite à ses critiques dans le Monde sans avoir pris connaissance du blog. Après plusieurs correspondence, Mr Mottron a finit par m’envoyer ce mail que je n’hésite pas a publier in extenso car il montre que finalement le seul problème est que j’ai osé confondre X fragile et autisme, le reste est oublié! Dont acte. Reste que les enfants traités à ce jour ne sont pas X Fragile ce qui implique que si les essais s’avèraient concluants, nous aurions un traitemernt possible de l’autisme. Il faut donc attendre que menions nos travaux à leurs conclusions, ce n’est qu’à ce moment que nous saurons si nous aovns un traitement ou pas. LE pari que nous faisons est que si l’on parvient a faire un diagnostique précoce, la combinaison de methodes comportementales qui favorisent la communication et de molecules type bumétanide qui réduisent les activités cérébrales pertubatrices permettront d’insérer les enfants dans le milieu societal. In fine c’est l’école et la société qui guériront l’autisme, pas nous ou telle ou telle molécule.

 Mail que Mr Mottron m’a adressé le 13 février

  a) il n'y a pas de meilleur modèles animaux de l'autisme que ceux que vous avez choisi, mais que dans l'état actuel des connaissance, le lien de ces modèles animaux avec l'autisme at large est assez distant… (sic)

b) que vos souris sont des modèles de l'X fragile et du VPA, pas de l'autisme. Vous devez les présenter comme tel. Vous venez peut être de faire une grande découverte sur l'X fragile

b) les modèles animaux sont utile pour déterminer les mécanismes neurobiologiques impliqués, et votre recherche est tout à fait légitime.

c) que votre stature scientifique parle d'elle même et n'est pas questionnée la dedans. La comparaison avec la sécrétine, c'est pour l'effet produit sur les familles, pas sur la rigueur.

d) que je suis aussi chercheur, dans un domaine différents du votre mais avec les mêmes contraintes d’interprétation et de rigueur.

e) qu'il est possible qu'il y ait plus de gens qui pense comme vous que comme moi dans le problème dont nous débattons, je ne le conteste pas

f) que les critiques que je fais sur la présentation n'ont rien à voir avec le fait que j'aurai mieux à proposer. Ce n'est pas le point. On n'est pas là dans une compétition d'un médicament contre un autre médicament. Il n'y a effectivement aucun médicament actuellement, alors qu'il pourrait en avoir un 

g) Je parle, très strictement du lien effectif actuel de votre résultat avec l'autisme, que je suggère de préciser avec les bon termes. Il me semble que vous n'avez pas pris la précaution en parlant aux media d'expliquer le lien entre X fragile et autisme at large -que ce soit chez la souris ou l'homme

 Réponse à Laurent Motron

Eric Lemonnier (CHU Brest)

 La première fois que j’ai rencontré Laurent Motron, au cours d’une université d’automne de l’ARAPI, il y a plus de 10 ans, il se réjouissait d’avoir intégré le top 10 des chercheurs sur l’autisme. C’est dire si nous ne pouvions qu’être intéressé par l’avis éclairé et scientifique que Laurent Motron pouvait porter sur notre travail. Notre déception est à la hauteur de notre intérêt initial, au lieu d’une discussion argumentée Laurent Motron nous fait une dissertation où l’amalgame, le sous entendu scientifiquement injurieux, l’ignorance ne vaudrait au mieux qu’une pitoyable note à un élève de terminal. Venons en au faits :

            Nous avons d’abord publié les résultats d’une étude exploratoire portant sur cinq patients en pleine conscience qu’un tel résultat ne saurait être pris en considération sans une confirmation par un essai randomisé en double aveugle, ce fut chose faite et publiée en 2012. Seules des études sur l’animal permettent en psychiatrie d’approcher les processus physiopathologique, pas un d’entre nous n’affirmerait qu’un modèle animal rend compte de la complexité des maladies chez l’homme, il s’agit donc par définition de modèles imparfaits, en choisissant nos deux modèles, nous le savions pertinemment et notre choix c’est donc porté sur les modèles les plus utilisés actuellement dans les travaux concernant l’autisme. Les résultats ont permis de confirmer le mode d’action de la bumétanide.

Présenter les choses à l’envers, permet à Laurent Motron de tenter une leçon sur la généralisation de l’animal à l’homme, mais sait-il qu’à ce jour les étiologies de l’autismes restent pour l’essentielles inconnues, mêlant génétique et environnement avec plus de 200 gènes candidats. A chaque travail publié sur l’animal va-t-il exiger une confirmation dans les 200 modèles possibles (nous conseillions alors aux auteurs de futur travaux d’écarter Laurent Mottron de la liste des rewritter pour défaut d’entendement).

Puis cette leçon tentée, Laurent Mottron en alpiniste obstiné, attaque la face nord, les résultats de l’essai publié l’année dernière. Les essais thérapeutiques en psychiatrie reposent le plus souvent sur des grilles, questionnaires, observations cliniques qui gardent un caractère subjectif, concernant l’autisme nous butons sur cette difficultés depuis plusieurs années, si bien que régulièrement apparaissent de nouvelles échelles qui dès lors sont défendues, parfois avec acharnement par leur auteurs (qui sont à peu près tous dans le top 10 mondial). Il arrive même que parfois des échelles diagnostiques soient transformées en échelles d’évaluation des traitements (ce qui ne cesse de surprendre les spécialistes de l’évaluation pour qui un outil est construit avec un unique objectif et ne saurait être utilisé à d’autres fins). Devant ces difficultés nous avons choisi d’utiliser la CARS, outil le plus ancien et qui nous semblait le plus adapté lorsqu’il s’agissait de mesurer l’intensité des troubles. La CARS a été coté par un clinicien au cour d’un entretient avec les parents portant sur le comportement de leur enfant durant les deux dernières semaines et l’analyse statistique montre une forte significativité, l’analyse de la CGI (Clinical Global Impression) montre les mêmes résultats. Nous sommes resté très prudent ce résultat doit absolument être confirmé par des essais multicentrique randomisés, en double aveugle. Mais l’intérêt porté à nos travaux à conduit l’INSERM et le CHRU de Brest à déposé conjointement un brevet. L’inserm nous confiant le soin d’obtenir l’AMM. L’agence médicale européenne nous demande deux nouveaux essais pour obtenir l’AMM, le premier multicentrique randomisé en double aveugle a pour objet de rechercher la posologie pour laquelle les bénéfices sont les plus important aux prix des moindres effets secondaires, cet essai vient de débuter. Il sera suivi d’un second essai multicentrique de confirmation de l’effet thérapeutique. Concernant l’absence d’effet négatif nous avons remis à l’AME les résultats du suivit au long cours. Laurent Mottron sait-il que lorsqu’il s’agit de mettre sur le marché une nouvelle molécule (ou pour être précis une nouvelle indication) il y a des retombées économiques. Nous comprenons qu’il préfère que l’industrie pharmaceutique engrange les bénéfices mais nous avons fait un choix plus audacieux et compliqué, qui à terme permettra à l’inserm et au CHRU de Brest d’en toucher les dividendes, c’est ce que Laurent Mottron appelle conflit d’intérêt, à partir du moment où les choses se font dans la transparence (ce n’est que si elles restent caché que la question du conflit d’intérêt se pose) nous préférons parler de nouveau modèle de développement économique.

Pour finir Laurent Mottron fait l’amalgame de nos travaux avec tous les avatars qu’à pu connaître l’autisme ces dernières années (sécrétine, chélation, régimes alimentaires…), nous faisant passé pour, aux mieux des illuminés, aux pire des salauds profitant du malheur des autres pour chercher argent, gloire et pouvoir. Le procéder est élégant et digne d’un des membres du top 10, nous laissons à chacun le soin d’en imaginer les raisons.

 nous osons espérer que l'on nou juge

 

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