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Billet de blog 4 juil. 2020

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Covid19 : mutation du génome viral

Une étude américano-britannique sur un variant du SARS-Cov2 (appelé en circulation a été publiée dans Cell le 26 juin 2020. Dans ce post, je vulgarise les trouvailles et discute ce que cela implique pour le développement d'un vaccin. UPDATE 14.11.2020 J'ai ajouté les résultats sur l'infectiosité du variant G614 publié dans Science le 12 novembre 2020.

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Une étude américano-britannique sur un variant du SARS-Cov2 en circulation a été publiée dans Cell le 26 juin 2020.

Les scientifiques ont découvert un variant du SARS-Cov2. Initialement, le virus infectant les personnes à Wuhan possédait une protéine Spike dont l'acide aminé en position 614 était l'Aspartate (on écrit D614). Les chercheurs ont détecté un variant du virus dont l'acide aminé en position 614 de Spike est la Glycine (on écrit G614).

C'est à dire qu'une mutation naturelle de l'ARN virale a eu lieu, remplaçant le nucléotide A en position 23403 du virus de référence de Wuhan en un nucléotide G. Ainsi le codon GAU (codant pour l'acide aminé Aspartate) est devenu GGU (pour Gylcine).

Résultats :

  • Le variant G614 est désormais la forme la plus répandue depuis environ fin mars.
  • Les analyses de structures (conformation 3D) suggèrent que la mutation confère une stabilité à Spike pour faciliter la fixation du RBD au récepteur ACE. Les analyses biochimiques n'ont pas encore été réalisées pour confirmer (ou infirmer) cela.
  • Les patients infectés par le variant G614 ont des charges virales supérieures à ceux infectés par le variant initial D614 (pour faire simple, il y a approximativement Ct d'écart donc environ une charge 3 fois supérieure).
  • In vitro (expériences en laboratoire), le variant G614 est plus infectieux que le D614.
  • Dans cette étude, il n'y a pas de preuve d'une différence clinique (sévérité de la Covid19) suite à une infection par l'un ou l'autre variant. Cependant, une étude américaine associe le variant G614 à un taux supérieur de mortalité.

Des conséquences pour le développement de vaccin(s) ?

Les mutations du génome viral sont des phénomènes communs. Elles apparaissent spontanément et le nouveau variant devient dominant si la mutation confère un avantage sélectif au virus. Par exemple, elle permet une meilleure infection de l'hôte, une meilleure réplication... ou d'échapper à la réponse immunitaire.

En effet, le système immunitaire fabrique des anticorps qui ciblent des séquences spécifiques des protéines virales, empêchant au virus de se fixer sur les cellules de l'hôte ou de les pénétrer. Une mutation dans la séquence détectée par l'anticorps permettra ainsi au variant de ne pas se faire détecter par les cellules immunitaires et les anticorps développés.

Les coronavirus n'échappent pas à ce phénomène. Des mutations conférant une résistance aux anticorps ont été décrites pour le SARS-Cov1 et le MERS-Cov.

La plupart des stratégies vaccinales employant des particules virales ou des séquences virales codant pour certaines protéines virales se focalise sur cibler la protéine Spike  (stratégies B, C et D d'un post précédant), puisqu'elle est responsable de l'entrée du virus dans la cellule hôte.

  • Ainsi, si on parvient à développer un vaccin (avec pour cible Spike) mais qu'entre temps un nouveau variant apparaît, ce vaccin devient caduc.
  • Autre possibilité, les personnes infectées développent une immunité contre le virus (cellules produisant des anticorps bloquant) mais lors d'une infection ultérieure, le nouveau variant n'est pas reconnu par ces anticorps. Conséquence, pas d'immunité, et donc on est de nouveau malade. Alors de là à parler d'immunité collective...

En caricaturant, on pourrait faire un rapprochement simpliste avec le vaccin de la grippe. Chaque année le virus de la grippe change. C'est pourquoi il faut se refaire vacciner. L'immunité développée l'année précédente n'est pas efficace contre le virus de l'année suivante. Il faudra donc un nouveau vaccin fréquemment.

ou pour être vraiment pessimiste...

UPDATE :

Des chercheurs ont publié le 12 novembre 2020 dans Science, les effets de ce mutant G614 (appelé D614G dans l'article, je garde l'appellation 614 dans ce billet pour éviter des confusions).

La mutation sur Spike procure à ce variant, forme majoritaire en circulation dans le monde, une meilleure capacité d'infection et de réplication en laboratoire sur des cellules pulmonaires humaines. Heureusement, les caractéristiques d'inhibition par les anticorps sont inchangés.

Dans les modèles animaux (hamsters et souris génétiquement modifiées pour exprimer le récepteur humain ACE2), des infections avec le variant G614 et l'original D614 conduisent à des titres viraux comparables. Par contre, le variant G614 se transmet beaucoup plus rapidement (infectiosité plus élevée).

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