Ces gènes qui ont rendu notre cerveau humain

Dans la trilogie "La Planète des singes", des scientifiques modifient le génome de chimpanzés et de bonobos, nos plus proches cousins parmi les primates. Ces primates au génome modifié développent des capacités intellectuelles plus importantes. Cette fiction pose la question de l’émergence de l’humain au sein de l'ordre des primates, de l’évolution génétique qui en est à l’origine.

Dans le film Rise of the Planet of the Apes (La Planète des singes : Les Origines), réalisé par Rupert Wyatt en 2011, des scientifiques modifient le génome de chimpanzés et de bonobos, nos plus proches cousins parmi les primates. Ces primates au génome modifié développent des capacités intellectuelles plus importantes ; leur chef, César, maitrise même le langage humain. Cette fiction pose la question de l’émergence de l’humain au sein de l'ordre des primates, de l’évolution génétique qui en est à l’origine.

Il y a 15-20 millions d'années, la famille des hominidés s'est séparée des autres hominoïdes, les primates sans queue, en adoptant une locomotion verticale. Ces premiers hominidés ont donné les orangs-outans et les homininés. Les homininés regroupent les gorilles et les homininis. Il y a 6-7 millions d'années, les hominines se sont séparés des autres homininis (les futurs les chimpanzés et bonobos) : ce sont les ancêtres des australopithèques et du genre Homo, avec Homo erectus, Homo habilis, neandertal et l'humain (Homo sapiens sapiens). Les hominines se caractérisent par leur bipédie et sont non arboricoles. Nos ancêtres humains seraient apparus il y a environ 300 000 ans ; les autres hominines ont depuis disparu. Cette évolution de "la lignée humaine" a permis d'émergence d'une espèce, l'humain, aux capacités cognitives complexes, dont la conscience de soi. Quelles modifications génétiques ont permis au système nerveux de "devenir humain" ?

Arbre phylogénétique des primates. L’humain (human) est un hominine (hominina), un hominini, un homininé (homininae), un hominidé (hominidae), un hominoide (hominoidea), @Sousa et al., Evolution of the human nervous system function, structure, and development, Cell, 2017. Arbre phylogénétique des primates. L’humain (human) est un hominine (hominina), un hominini, un homininé (homininae), un hominidé (hominidae), un hominoide (hominoidea), @Sousa et al., Evolution of the human nervous system function, structure, and development, Cell, 2017.

Le cerveau humain a plus de neurones et est immature plus longtemps

Le système cérébral s’est complexifié au cours de l’évolution des espèces. Ainsi, les mammifères ont développé une structure appelée néocortex (cortex cérébral) à la surface de leur cerveau. Le cortex cérébral est impliqué dans la perception consciente ainsi que dans des tâches plus complexes comme la mémoire, l’apprentissage, l’abstraction. Le cerveau, dont le néocortex, a pris de l’ampleur chez les primates, et surtout chez l’humain. Le cerveau humain contient en effet plus de neurones (environ 86 milliards contre 6 milliards chez le macaque et 71 millions chez la souris) car il en produit plus et pendant plus longtemps. Ainsi, la masse du cerveau humain est plus importante que chez les autres espèces, par rapport à celle du corps. Le cerveau des primates s'est tellement développé, que pour qu’il tienne dans la boîte crânienne il a dû se déformer en formant ce qu’on appelle des gyrifications : le cerveau des primates est « plissé » alors que celui des rongeurs est lisse.


Aussi, comparé au cerveau d’autres primates, le cerveau humain reste immature plus longtemps. On appelle cela la néoténie. Par exemple, il faut environ 9 mois à un neurone humain pour atteindre le même état qu’un neurone de souris met 1 mois à atteindre ! Les neurones du cortex cérébral présentent des protubérances qu’on appelle des épines dendritiques, qui contiennent les synapses (les connexions entre les neurones). Au cours du développement cérébral, les épines dendritiques deviennent moins nombreuses, plus grosses et moins mobiles : les connexions synaptiques se stabilisent. Chez l’humain, les épines dendritiques restent pendant longtemps nombreuses, plus fines et mobiles, ce qui permet une période de grande plasticité cérébrale. Par exemple, chez un primate comme le macaque, le nombre de synapses atteint un nombre maximum un mois après la naissance puis diminue, alors que chez l’humain il faut attendre 4 à 5 ans dans le cortex cérébral préfrontal (partie à l’avant du cerveau, impliquée dans le contrôle des émotions, l’abstraction, la réflexion) pour atteindre ce maximum. Grâce à cela, l’humain apprend plus de choses et pendant plus longtemps. Il faut attendre environ 27 ans pour que le cerveau mature complètement !

Il y a 1,2% de différence entre le génome humain et celui du chimpanzé

Si on compare notre génome avec celui d’un autre hominini, le chimpanzé, on observe seulement 1,2% de différence (c’est-à-dire que 1,2% des nucléotides qui le composent sont différents). Comment ces 1,2% ont permis au cerveau humain de former plus de neurones et d’être immature plus longtemps ?


Tout d’abord, environ 702 gènes (on en a environ 20 000 en tout) s’expriment différemment dans le cortex cérébral préfrontal chez l’humain. C’est-à-dire qu’ils ne sont pas utilisés de la même manière et au même moment dans le cerveau humain que dans le cerveau des autres primates. En effet, la plupart de ces gènes cessent d’être exprimés après la naissance chez le chimpanzé et le macaque, c’est-à-dire qu’ils jouent principalement un rôle dans le cerveau embryonnaire chez ces espèces. Chez l’humain, ces gènes continuent à être exprimés après la naissance, jusqu’à environ 5 ans. Or ces gènes sont impliqués dans le développement de la synapse et dans la plasticité cérébrale. Leur expression retardée pourrait donc expliquer pourquoi les neurones humains restent immatures plus longtemps. Il a été montré pour l’un d’entre eux, MEF2A, qu’une région intergénique à proximité de ce gène (de l’ADN qui n’est pas un gène, qui ne permet donc pas de fabriquer une protéine, mais qui régule l’expression d’un gène) est différente chez l’humain. Cela pourrait expliquer pourquoi MEF2A est exprimé plus longtemps chez l’humain. Cette différence serait apparue chez nos ancêtres humains il y a environ 300 000 ans, et n’est pas présente chez néandertal qui avait la même région intergénique que les autres primates.


Deuxièmement, d’autres gènes ont muté chez les humains, c’est-à-dire que la protéine qui leur est associée est quelque peu différente chez l’humain. C’est le cas par exemple du gène FOXP2. Seulement deux acides aminés (éléments de base des protéines) diffèrent entre la protéine humaine et la protéine de chimpanzé. On pense que ce gène est impliqué dans le langage. En effet, des anomalies dans le gène FOXP2 chez l’humain sont associées à des difficultés de perception et de production du langage (élocution). Si le gène humain est ajouté au génome de souris, on observe que les souris produisent de nouveaux sons ! Le gène FOXP2 aurait muté il y a environ 200 000 ans, soit au moment de l'émergence de l'humain. Est-ce que ce gène aurait permis l’apparition du langage et de l’humanité ?


De plus, l’humain a acquis de nouveaux gènes, non présents chez les autres primates. Cela concerne environ 53 familles de gènes. On parle de gènes spécifiquement humains. Peu d’entre eux ont été étudiés aujourd’hui, certains sont même considérés comme étant inutiles (on parle de pseudogènes) – jusqu’à preuve du contraire. Cependant, leur étude pourra éclairer les particularités du développement cérébral chez l’humain.

Par exemple, un gène spécifiquement humain (SIGLEC11) a été identifié comme étant exprimé dans la microglie, une population de cellules dans le cerveau qui participe au système immunitaire cérébral ainsi qu’au développement des synapses. Ce gène serait apparu il y a environ 1 million d’années, à l’époque d’Homo erectus, celui qui s'est "redressé" et qui a vécu avant l’humain et neandertal.

Un autre gène spécifiquement humain (ARHGAP11B) est exprimé lors de la production de neurones. Sa présence chez l’humain aurait participé à l’augmentation du nombre de neurones et à l’allongement de leur période de production. En effet, l’ajout de ce gène chez la souris induit la formation d’un cerveau plissé, comme chez les primates, alors que le cerveau de rongeur est lisse. Ce gène serait apparu il y a environ 5 millions d’années, soit après la séparation des hominines des ancêtres des chimpanzés et avant l’apparition des australopithèques.

Deux autres gènes spécifiquement humains s’appellent SRGAP2B et SRGAP2C. Nous allons voir qu’ils participent à rendre les neurones immatures plus longtemps, soit à la néoténie. Ces gènes sont apparus, respectivement, il y a 3,4 et 2,4 millions d’années, soit à l’époque des australopithèques (dont la célèbre Lucy !) pour le premier, et d’Homo habilis (celui qui aurait inventé l’outil) pour le second.

Comment apparaissent et agissent les gènes spécifiquement humains ?

Duplication d’un gène chez l’humain. Dans ce cas, le gène bleu foncé présent chez les primates est dupliqué chez l’humain. @ Mitchell C. & Silver D., Enhancing our brain: Genomic mechanism underlying cortical evolution, Seminars in Cell & Developmental Biology, 2017. Duplication d’un gène chez l’humain. Dans ce cas, le gène bleu foncé présent chez les primates est dupliqué chez l’humain. @ Mitchell C. & Silver D., Enhancing our brain: Genomic mechanism underlying cortical evolution, Seminars in Cell & Developmental Biology, 2017.
Comment apparaissent les gènes spécifiquement humains ? Par un phénomène appelé duplication. Lors de la production des gamètes (spermatozoïdes et ovules), des erreurs peuvent se produire. L’une d’entre elle est le « copié-collé » ou duplication : un ou des gènes sont présents deux fois au lieu d’une dans le génome du gamète. Si ces deux copies restent identiques, elles joueront le même rôle dans les cellules qui les expriment. Mais si au cours des générations l’une d’entre elles mute, produit une protéine quelque peu différente, un nouveau gène est né !

Duplication de SRGAP2 chez l’humain. Un seul gène SRGAP2 est présent sur le chromosome des chimpanzés et orangs-outans, alors que trois sont présents chez l’humain. @Dennis M. et al., Evolution of Human-Specific Neural SRGAP2 Genes by Incomplete Segmental Duplication, Cell, 2012. Duplication de SRGAP2 chez l’humain. Un seul gène SRGAP2 est présent sur le chromosome des chimpanzés et orangs-outans, alors que trois sont présents chez l’humain. @Dennis M. et al., Evolution of Human-Specific Neural SRGAP2 Genes by Incomplete Segmental Duplication, Cell, 2012.
C’est le cas des gènes SRGAP2B et SRGAP2C. Le gène SRGAP2 existe chez les mammifères, dont la souris, le chimpanzé et l’orang-outan : on l’appelle « gène ancestral ». Une partie de ce gène a été dupliquée deux fois sur le même chromosome chez l’humain pour donner les gènes spécifiquement humains SRGAP2B et SRGAP2C.

Le gène ancestral SRGAP2 participe à la maturation des épines dendritiques, en les rendant moins nombreuses, plus grosses et moins mobiles. SRGAP2B et SRGAP2C viennent « se coller » à la protéine ancestrale, ce qui annule sa fonction : les épines dendritiques restent immatures. 

SRGAP2B et SRGAP2C rendent les neurones plus immatures. En haut, une partie de neurone exprimant seulement le gène ancestral SRGAP2 : ces épines dendritiques sont peu nombreuses et grosses. En bas, une partie neurone exprimant le gène ancestral et le gène spécifiquement humain SRGAP2C : ces épines dendritiques sont nombreuses et fines. @Charrier C. & Joshi K. et al., Inhibition of SRGAP2 function by its human-specific paralogs induces neoteny during spine maturation, Cell, 2012. SRGAP2B et SRGAP2C rendent les neurones plus immatures. En haut, une partie de neurone exprimant seulement le gène ancestral SRGAP2 : ces épines dendritiques sont peu nombreuses et grosses. En bas, une partie neurone exprimant le gène ancestral et le gène spécifiquement humain SRGAP2C : ces épines dendritiques sont nombreuses et fines. @Charrier C. & Joshi K. et al., Inhibition of SRGAP2 function by its human-specific paralogs induces neoteny during spine maturation, Cell, 2012.

En conclusion, des modifications génétiques sont apparus au cours de l’évolution de la lignée humaine. Elles consistent en l’apparition de nouveaux gènes, de modification de gènes ou de leurs régions régulatrices. Ces modifications génétiques ont permis l’expansion du cortex cérébral, une immaturité plus longue des connexions entre les neurones, permettant des capacités cognitives plus complexes, comme la fabrication d’outils, le langage, l’abstraction. Quand est-ce qu'un individu a pris conscience de lui-même ? Quels gènes ont été à l'origine de cette prise de conscience ? Lesquels ont permis au genre Homo de ne plus s'adapter à son environnement mais de le conquérir ? Comment s'est opérée l'interaction entre évolution génétique et évolution culturelle ? Nous sommes bien loin de pouvoir répondre complètement à ces questions.

Il semblerait que ces modifications génétiques, bien qu’à l’origine de ces capacités cognitives plus élaborées, soient aussi à l’origine des maladies neurodégénératives, qui sont peu présentes chez les autres primates. Peu de ces modifications génétiques ont été étudiées, les modèles expérimentaux étant surtout non-humains. L'étude des composantes génétiques spécifiquement humaines soit dans des neurones humains en culture in vitro, soit en les ajoutant à des neurones d’autres espèces, pourra permettre d’approfondir la compréhension de leur rôle, de ce qui rend nos neurones et notre cerveau « humains ».

Sources :
Mitchell C. & Silver D., Enhancing our brain: Genomic mechanism underlying cortical evolution, Seminars in Cell & Developmental Biology, 2017.
Florio M. et al., A single splice site mutation in human-specific ARHGAP11B causes basal progenitor amplification, Science Advances, 2016.
Suzuki I. & Vanderhaeghen P., Is this a brain which I see before me? Modeling human neural development with pluripotent stem cells, Development, 2015.
Liu X. et al., Extension of cortical synaptic development distinguishes humans from chimpanzees and macaques, Genome Research, 2012.
Charrier C. & Joshi K. et al., Inhibition of SRGAP2 function by its human-specific paralogs induces neoteny during spine maturation, Cell, 2012.
Sudmant T. & Kitzman J. et al., Diversity of Human Copy Number Variation and Multicopy Genes, Science, 2010.
Hayakawa T. & Angata T. et al., A Human-Specific Gene in Microglia, Science, 2005.
Enard W. et al., Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language, Nature, 2002.
Zhang J. et al., Accelerated protein evolution and origins of human-specific features: foxp2 as an example, Genetics, 2002.

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