Debunkage de quelques arguments médiatiques sur le traitement de l'IHU de Marseille

Le débat sur l’utilité, l’efficacité ou la nocivité du traitement mis en œuvre à l’IHU Méditerranée Infection depuis le 16 mars n’en finit pas de produire des fake news qui détournent de la question essentielle : faut-il ou non traiter les malades du Covid-19 selon le protocole préconisé par l’IHU ?

Voici quelques exemples d'arguments souvent repris pour disqualifier le protocole de l'IHU de Marseille, ici décryptés.

 

On nous dit que « la chloroquine ne marche pas »

- 25 mars 2020 : "Une étude chinoise contredit le protocole Raoult". Cet argument a été repris par différents médias, comme par exemple Science et Avenir

Vérification. Cette étude, menée par Chen et al., ne testait que l’hydroxychloroquine (HCQ), sans azithromycine (Az), et à des doses plus faibles qu'à l'IHU de Marseille (400mg/j au lieu de 600mg).

- 2 avril 2020 : "Une étude menée à l'Hôpital St Louis contredit le Pr Raoult", nous dit par exemple le Quotidien du Médecin.

Vérification. Il s’agit en fait d’une étude menée par Molina et al., qui ont administré le protocole à 11 patients, dont 10 en insuffisance respiratoire, c’est-à-dire dans des conditions où le Pr Raoult explique qu'il est trop tard pour que le traitement marche. (En effet, selon lui, le protocole HCQ + Az détruit le virus, mais ne répare pas les tissus pulmonaires abîmés par le virus au bout de plusieurs jours sans traitement.)

- 7 avril 2020 : Le protocole Raoult ne marche pas. C’est ce que dit par exemple Axel Kahn : "La seconde étude [du Pr Raoult] sans groupe témoin porte sur 80 personnes recevant 600 mg d’HCQ et de l’Azt. 11 développent une forme sévère, trois vont en réanimation, une meurt. Ce sont là à peu près les statistiques mondiales." 

Vérification. C’est une lecture erronée de l’étude en question. En effet, celle-ci expose que, parmi 80 patient·es traité·es, sur les 3 cas transférés en soins intensifs, deux l'ont été le 1er et le 2ème jour de traitement (c’est-à-dire avant que le traitement ait pu agir), que ces personnes sont arrivées en état déjà avancé (11 et 16 jours après les premiers symptômes), que l'une d'elles était guérie à la fin de l'étude, et une autre revenue au service des maladies infectieuses après 8 jours de soins intensifs. Kahn semble comptabiliser à tort ces 2 cas comme des évolutions vers les soins intensifs "après traitement", donc comme des échecs... ce qu’ils ne sont pas. Sous réserve d’autres éléments non publiés dans l’étude, le 3ème cas est peut-être un échec (une patiente de 75 ans qui a dû être admise en soins intensifs après 8 jours de traitement, malgré la disparition du virus.) La lecture détaillée de l'étude indique donc des statistiques nettement meilleures que la moyenne mondiale.

- 18 avril 2020 : "Une nouvelle étude française met en lumière l’inefficacité de la chloroquine contre le coronavirus", nous disent CNews ou Sputnik.

Vérification. L'étude en question, menée par Mahevas et al. a observé 181 patient·es admis·e dans quatre hôpitaux français, et traité·es à l'HCQ, dans les conditions fixées par le décret du 26 mars : il s'agissait uniquement de patient·es atteint·es de pneumonie oxygéno-requérante. L'étude conclut d'ailleurs de façon plus limitée que ce que reprennent les médias : "Ces résultats ne plaident pas pour l'usage d'HCQ chez des patients hospitalisés pour une pneumonie hypoxique liée au SARS-CoV-2", confirmant ce que le Pr Raoult disait le 24 mars.

- 22 avril 2020 : "Une étude américaine ne montre aucun bénéfice, et un taux de décès plus élevé, chez les patients traités à l'hydroxychloroquine." C'est ce que nous expliquent le Nouvel Obs, RTL ou encore BFMTV, précédés par CNN.

Vérification. L'étude de Magagnoli et al. menée a posteriori sur 368 patients masculins, en se basant sur des données issues d'hôpitaux militaires américains, ne donne aucune indication sur les doses d'HCQ et/ou d'Az administrées aux patients. De plus, 1/3 des patients du groupe contrôle recevaient de l'Az. Plus problématique encore : l'état des patients au début de l'étude n'est pas explicité dans l'étude, mais une comparaison entre les tableaux 3 et 4 de l'étude permet de comprendre qu'il n'était pas équilibré entre groupe HCQ et groupe contrôle : on voit que les malades évoluaient moins vers une détresse respiratoire nécessitant une ventilation s'ils étaient traités tôt, avant qu'une ventilation soit nécessaire (résultat plus net pour les patients recevant HCQ+Az) ; mais on voit aussi que les malades qu'on a commencé à traiter par HCQ alors qu'ils étaient déjà sous ventilation ont été "sortis" du groupe contrôle et "placés" dans les groupes HCQ. Et on peut calculer que seuls 3,8% (6 patients sur 158) du "groupe contrôle" reconstitué par l'étude étaient déjà sous ventilation au début de l'étude, contre 9% des groupes HCQ (19 patients sur 210) — en détail : 12,4% du HCQ-seule (12 patients sur 97) et 6,2% du groupe HCQ+Az (7 patients sur 113) — ce qui constitue un biais considérable, puisque c'est parmi les patients ventilés que se dénombrent la moitié du total des décès, et que l'IHU de Marseille préconise le traitement avant l'entrée en détresse respiratoire. Cette étude ne permet donc de conclure ni à l'efficacité ni à l'inefficacité du traitement préconisé par l'IHU, aux doses et dans les conditions recommandées.

- 15 mai 2020 : "Deux études contestent l'efficacité de l'hydroxychloroquine", selon le Point, Paris Match ou France Culture, qui en fait la Une de son journal.

Vérification. Les médias font référence aux deux mêmes études, mais une troisième est également mentionnée. Examinons-les toutes.

Dans le cadre d'une étude randomisée, Wei Tang et al. ont administré des doses très élevées d'HCQ (entre 800mg et 1200mg/jour pendant 2 à 3 semaines) à 75 patients atteints de Covid-19 à divers degré. Mais pas d'azithromycine. Comme pour l'étude menée au Brésil par Borba et al. (voir plus bas), ils ont surtout constaté des effets indésirables. On est loin du protocole préconisé par l'IHU de Marseille, et cette étude ne permet en aucun cas de l'évaluer.

L'autre étude est celle de Mahévas et al., déjà mentionnée ci-dessus (18 avril 2020), et publiée de façon officielle le 15 mai dans le British Journal of Medicine.

Enfin, une étude observationnelle de Geleris et al. et à laquelle France Culture fait référence, a suivi 1446 patients traités dans un centre médical de New York. Parmi eux 811 patients ont reçu des doses d'HCQ de 1200mg le 1er jour puis 400mg pendant 4 jours. Parmi les patients traités à l'HCQ mais aussi parmi les patients du groupe contrôle, certains recevaient de l'azithhromycine et/ou d'autres traitements simultanés (Remdesivir, Tocilizumab...) Problème : les patients traités à l'HCQ étaient dans un état plus grave avant le traitement que les patients sélectionnés comme groupe contrôle. Ce n'est pas un hasard : le centre médical ne prescrivait l'HCQ qu'en cas d'insuffisance respiratoire... L'étude ne permet donc pas d'évaluer l'effet de prévention contre l'évolution vers des formes sévères, dans l'usage préconisé par l'IHU de Marseille.

- 5 juin 2020 : "[Le retrait par le Lancet de l'étude de Mehra et al.] ne veut pas dire que l'hydroxychloroquine se trouve réhabilitée comme traitement. D'ailleurs une étude menée par l'université du Minnesota conclut que la prise d'hydroxychloroquine à titre prophylactique n'empêche nullement de contracter la maladie" nous explique France Culture.

Vérification. Boulware et al. ont mené une étude randomisée en double aveugle, pour laquelle ils ont donné, pendant 5 jours, soit de l'HCQ soit un placebo à des personnes ayant été en contact avec des malades, et ont mesuré leur évolution pendant 14 jours. Ils n'ont pas observé de différence significative entre les deux groupes sur l'apparition de symptômes légers suggérant un Covid-19 (toux, fièvre, anosmie...) ou sur la contamination détectée par test (PCR). Quant à l'apparition de symptômes sévères, l'étude n'a pas pu montrer de différence : dans chaque groupe (HCQ et placebo) 1 seul cas avait été hospitalisé au 14ème jour.
La recherche semblait intéressante mais les résultats sont frustrants : certes, elle permet d'établir que prendre de l'HCQ pendant 5 jours ne permet pas de se protéger d'une contamination par le SARS-Cov2. Mais, par exemple, en arrêtant les observations au 14ème jour après le début du traitement, l'étude ne permet pas de savoir si une évolution ultérieure des personnes contaminées vers des formes sévères peut être modifiée par la prise d'HCQ pendant 5 jours. Et la présence de virus n'est pas mesurée systématiquement, ne permettant pas  une comparaison entre les deux groupes. Les auteurs signalent des effets indésirables de l'HCQ (nausées etc.) — notons que les patients recevaient 1400mg sur les 8 premières heures de traitement — mais aucun effet grave. Par ailleurs, dans la mesure où il s'agissait d'un essai de traitement préventif, la démarche était distincte de celle de l'IHU, et ne comprenait pas d'azithromycine.
Encore une fois, le raisonnement tenu sur France Culture prête à confusion : l'inefficacité de l'HCQ, aux doses testées par Boulware et al., à protéger d'une contamination ne donne aucune indication sur l'efficacité du traitement de l'IHU par bithérapie pour empêcher l'évolution vers des formes sévères et accélérer la disparition du virus et la guérison chez les malades.

 

On nous dit que « la chloroquine est dangereuse »

Il faut être clair : comme tout médicament, l’hydroxychloroquine et l'azithromycine ont des effets indésirables et présentent des risques, voire des dangers à certaines doses ou chez certain·es patient·es présentant des incompatibilités. L'automédication est à proscrire absolument.

Mais ce sera le cas de n’importe quel médicament utilisé pour lutter contre le Covid-19. Faut-il le reprocher uniquement à l'hydroxychloroquine ?

Qui plus est, l’hydroxychloroquine et l’azithromycine ont l’avantage d’être utilisées depuis longtemps : leurs effets indésirables sont bien identifiés, peu fréquents en cas d'utilisations brèves, et l’on sait ce qu’il convient de surveiller avant et pendant le traitement pour éviter un accident.

Certes, on ne peut pas exclure que le Covid-19 soit un cas inédit de contre-indication avec des effets secondaires graves inconnus ; mais cette question se poserait également pour tout autre médicament efficace contre le Covid-19. S’arrêter à cet argument reviendrait donc à s’interdire de traiter la maladie.

Cela ne l'empêche pas d'être souvent brandi, au risque de dissuader de continuer à s’intéresser à l'efficacité au protocole de l’IHU. Exemples :

-  9 avril 2020 : On trouve dans la presse française (Le Parisien, France Culture, Le Monde, Prescrire...) des interprétations du rapport du Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de Nice, repris par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) le 10 avril, selon lesquelles l'HCQ est à l'origine de la mort de plusieurs patient·es atteint·es de Covid-19.

Vérification. L'enquête rendue publique par l'ANSM le 10 avril mentionne deux rapports.
L'un du Centre de Pharmacovigilance de Dijon, qui rapporte 4 décès dus à des médicaments actuellement administrés à des patients Covid+, mais sans préciser si les patient·es concerné·es étaient traité·es avec de l'hydroxychloroquine ou avec d'autres médicaments : "Une centaine de cas d’effets indésirables ont été déclarés en lien avec des médicaments utilisés chez des patients infectés par le COVID-19, dont 82 cas graves dont 4 cas de décès. La majorité des cas d’effets indésirables déclarés se répartissent par moitié entre lopinavir-ritonavir et hydroxychoroquine."

Et l'autre du CRPV de Nice, qui rapporte aussi 4 décès, mais ne les attribue pas non plus à l'HCQ : "53 cas d’effets indésirables cardiaques ont ainsi été analysés, dont 43 cas avec l’hydroxychloroquine(...). Ils sont classés en trois catégories : 7 cas de mort subites, dont 3 « récupérées » par choc électrique externe, une dizaine de troubles du rythme électrocardiographiques (...), et des troubles de la conduction (...).

On ne sait donc pas, parmi les 4 cas mortels et les 3 récupérés, combien font partie des 43 cas qui ont été déclarés "en lien" avec l'hydroxychloroquine, et combien font partie des 10 cas "en lien" avec le lopinavir/ritonavir ou d'autres médicaments.

Par ailleurs, l'enquête publiée par l'ANSM ne donne pas non plus d'indications sur l'état des patient·es au moment du début du traitement.
Le rapport indique toutefois que "la quasi-totalité des déclarations provient des établissements de santé." Or, dans les établissements de santé, l'hydroxychloroquine n'est officiellement autorisée par le Ministère de la Santé que pour traiter des patients "atteints de pneumonie oxygéno-requérante ou d'une défaillance d'organe". Cet usage de l'hydroxychloroquine n'est pas recommandé par l'équipe de l'IHU de Marseille, qui le préconise au contraire assez tôt dans l'évolution de la maladie, afin précisément d'éviter les atteintes aux poumons et l'évolution vers une forme sévère.

On peut donc conclure que l'enquête de l'ANSM ne permet de répondre à aucune de ces deux questions :

  • certains des patients décédés ont-ils été traités à l'hydroxychloroquine ?
  • et si c'est le cas, l'ont-ils été en suivant les préconisations de l'IHU de Marseille ?

Les éléments détaillés qui auraient clarifié ces questions étaient-ils inconnus de l’ANSM ? Les médias cités n’ont en tout cas critiqué ni la "faiblesse" de l'enquête de l'ANSM ni "l'absence de preuves", et en ont tiré leurs conclusions sans plus de recherches…

[Mise-à-jour du 28/04 : de nouveaux documents publiés par l'ANSM (un suivi du 22/04 et deux bilans : CRPV de Nice le 24/4 et CRPV de Dijon le 25/04) précisent que les cas de décès rapportés le 10 avril concernaient des patients traités à l'HCQ. Il reste que la relation de cause à effet est difficile à établir : comme l'expliquaient le Quotidien du Médecin fin mars, ou le Pr Perrone sur CNews, le Covid-19 lui même provoque des troubles cardiaques. Il n'est pas exclu que l'HCQ et l'Az, administrées à des patients dont le cœur est déjà atteint par le Covid-19 ne conduisent leur état empirer ; mais même dans ce cas il serait impossible, au vu des données fournies par l'ANSM, d'attribuer ces effets secondaires aux préconisations du Pr Raoult (traiter tôt) plutôt qu'à celles que le Ministre de la Santé a imposées par décret (traiter uniquement les cas graves.)]


- 8 avril 2020 : "Des hôpitaux suédois arrêtent la chloroquine à cause des effets secondaires", titre Cnews.

Vérification. Le titre peut induire en erreur. Il est exact qu’en Suède, plusieurs hôpitaux ont décidé de cesser d’utiliser l’hydroxychloroquine, non pas à cause d’accidents dus aux effets secondaires, comme l'article pourrait le laisser penser, mais pour le même genre de raisons qu'en France, c'est-à-dire "parce qu'on ne sait pas" : “Nous avons d’abord décidé de ne plus donner de chloroquine aux patients souffrant d’insuffisance rénale, puis de ne plus le donner du tout, même si nous n’avons pas constaté d’effets secondaires chez nous, ajoute Magnus Gisslén. Des collègues, en Suède et à l’étranger, nous ont fait part de cas suspicieux, même s’il est difficile de savoir si la chloroquine était à l’origine des effets observés ou si c’était une conséquence de la maladie.”


- 13 avril 2020 : CNews fait état d'une étude scientifique menée au Brésil sur l'hydroxychloroquine interrompue après 11 décès de patient·es.

Vérification. Cette affaire a été traitée par le New York Times (dont l'article est reproduit dans un commentaire sur les blogs de Mediapart) et, au Brésil, par O Globo. L'étude en question, menée par Borba et al., indique que les patient·es décédé·es étaient malades du Covid-19 dans un état grave et que les doses qui leur étaient administrées étaient de 900mg d'HCQ par jour pour un groupe et de 1200mg/jour pour un autre groupe ! Ce qui n'est recommandé par personne et en tout cas pas par l'IHU de Marseille, qui préconise 600mg/j, et pour les patient·es dont l'état n'est pas trop sévère.

- 22 mai 2020 : "Une large étude montre que la chloroquine et l'hydroxychloroquine sont inefficaces et même  néfastes", titrent par exemple France Info ou le Figaro.

Vérification. Une étude rétrospective de Mehra et al. publiée par le Lancet s'est appuyée sur plus de 96000 dossiers médicaux fournis par 671 hôpitaux, en comparant le taux de décès et d'arythmie cardiaque selon que les patients avaient ou non reçu de l'hydroxychloroquine (ou de la chloroquine), avec ou sans azithromycine (ou clarithromycine).

Cette étude ne donne aucune indication sur les doses de chloroquine ou d'HCQ1, qui sont forcément disparates d'un hôpital à l'autre ; et elle ne donne aucune indication sur l'état des malades au début du traitement, qui est forcément disparate.  Or, au vu des diverses études déjà publiées et mentionnées ci-dessus, menées avec des doses soit très élevées soit très faibles, ou sur des patients en insuffisance respiratoire déjà sévère, on peut supposer que de nombreux cas où il était trop tard pour traiter — et où, peut-être, l'HCQ joue alors un rôle délétère — sont inclus dans cette étude. Une chose est certaine : cette étude rétrospective n'a été menée que sur des patients hospitalisés pour Covid-19.

Et en tout état de cause, elle ne donne aucune indication sur l'efficacité du traitement préconisé à l'IHU depuis le 16 mars : dépister massivement, isoler les personnes testées positives (sans attendre qu'elles aient besoin d'être hospitalisées), et les traiter, lorsqu'il n'y a pas de contre-indication, par une bithérapie d'HCQ et Az, à des doses déjà connues pour être bien tolérées.

1 En fait l'étude fournit la moyenne des doses et des durées de traitement, ce qui n'a médicalement aucun sens : des patients sous-dosés et des patients sur-dosés peuvent avoir ensemble une moyenne correspondant à la bonne dose, sans qu'aucun patient n'ait reçu une dose adéquate.

 

On nous dit que « la ruée sur le Plaquenil en prive les malades qui en ont besoin »

- 24 mars 2020 : Plusieurs médias (Capital, France Info...) ont rapporté fin mars des témoignages faisant état de pénuries de Plaquenil (hydroxychloroquine) dans les pharmacies, et des difficultés rencontrées par les personnes souffrant de lupus ou d'autres maladies requérant un traitement régulier au Plaquenil. Depuis, cet argument est repris sur les réseaux sociaux, parfois sous la forme d'un reproche adressé au Pr Raoult.

Vérification. Si pendant quelques jours, à la fin du mois de mars, des pharmacies ont pu manquer de Plaquenil, le laboratoire Sanofi a exclu tout risque de pénurie, expliquant ne réserver qu'une infime partie de ses stocks aux malades du Covid-19, et affirme avoir mis en place dès le 28 mars une filière d'approvisionnement des pharmacies réservée aux prescriptions habituelles de Plaquenil. L'association Lupus France, qui avait fait part de son inquiétude dans les médias, se dit elle-même rassurée.

Sur un plan plus général, si un médicament quel qu'il soit s'avère efficace contre le Covid-19, la responsabilité de l'éventuelle pénurie incombera aux pouvoirs publics et éventuellement aux producteurs du médicament s'ils réagissent trop lentement, mais ne peut pas être imputée ni aux équipes ayant découvert son efficacité, ni aux malades du Covid-19. L'argument de la mise en concurrence des malades ("les malades du Covid-19 privent les malades du lupus ou de polyarthrite rhumatoïde des médicaments qui, eux, en ont réellement besoin") ne serait recevable ni philosophiquement ni politiquement.

 

Conclusion (provisoire)

Toutes ces affirmations médiatiques, pas ou mal fondées, viennent brouiller et embrouiller la seule question qui vaille, pourtant brûlante : dispose-t-on actuellement d’un traitement facile à mettre en œuvre contre le Covid-19 ?

 

[Mise à jour du 21/04 : ajout de l'étude de Mahevas et al.]
[Mise à jour du 22/04 : ajout de l'étude de Magagnoli et al., et de la "pénurie" de Plaquenil]
[Mise à jour du 17/05 : ajout des études de Wei Tang et al. et de Geleris et al.]
[Mise à jour du 23/05 : ajout de l'étude de Mehra et al.]
[Mise à jour du 5/6 : ajout de l'étude de Boulware et al.]

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