Covid-19 : Enquête sur la toxicité de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine

Dès le mois de mars 2020, la toxicité de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine a été un sujet du débat. Une plongée dans les publications scientifiques aide à se faire une idée de l'ampleur du danger.

Dans le débat médiatique et scientifique autour du traitement combinant l’hydroxychloroquine et l’azithromycine contre le Covid-19, la question des dangers associés à un tel traitement ont pris une place importante. Le grand public a ainsi pu se familiariser avec les notions « d’intervalle QT » et de « torsades de pointes ». Divers médias (le Figaro par exemple) ont en effet relayé les avertissements concernant la sécurité de ces deux médicaments et de leur association, en rappelant les « risques bien connus » et la toxicité de ces molécules, pouvant se cumuler en cas de prise concomitante.

Ces risques bien connus étaient-ils importants ?

Comme le signale le Pr Deharo, les publications scientifiques concernant la toxicité de l'hydroxychloroquine sont essentiellement des analyses de problèmes survenus sur des cas individuels (des "case reports"), mais jusqu'à l'apparition du Covid-19, aucune observation de série d'incidents n'avait été faite.

Ces cas individuels étaient-ils fréquents ?

Le Lancet a publié un « commentaire » de Funck-Brentano et al., qui ouvre une piste éclairante à ce sujet. Il se conclut par un avertissement (« Plusieurs arguments renforcent l’hypothèse selon laquelle l’hydroxychloroquine, en plus de n’avoir aucun effet bénéfique pour les patients atteints de Covid-19, pourrait avoir des effets cardiaques potentiellement mortels ».)

Il s’appuie pour cela sur une étude rétrospective de Nguyen et al., à laquelle les mêmes auteurs avaient participé, intitulée « Toxicité cardiovasculaire associée à l’hydroxychloroquine et à l’azithromycine - Une analyse de la base de données de pharmacovigilance de l’Organisation Mondiale de la Santé », et publiée en mai 2020 dans la revue Circulation.

Cette étude ne brille pas par la clarté de présentation des données. Les chiffres et les pourcentages s’accumulent et s’entremêlent (Fig.1), mais elle est brève et il vaut la peine de la regarder de près, afin d’en extraire des informations assez peu connues. Pour ce travail, les auteurs ont consulté VigiBase, la base de donnée de l’OMS qui recense tous les les effets indésirables des médicaments signalés par 130 pays depuis le 14 novembre 1967. Environ 21 millions de signalements sont répertoriés, qui peuvent concerner toutes sortes d’effets secondaires, des plus bénins aux plus graves, ou simplement l’absence des effets escomptés.

Fig.1 : Extrait de l'analyse de la base de pharmacovigilance de l'OMS © Nguyen, Dolladille, Drici et al. Fig.1 : Extrait de l'analyse de la base de pharmacovigilance de l'OMS © Nguyen, Dolladille, Drici et al.

 

En interrogeant cette base de données, ils ont constaté que, entre son premier signalement (en 1967) et le 1er mars 2020, l’hydroxychloroquine avait été citée dans 76822 signalements et suspectée d’avoir eu un rôle dans 21808 d’entre eux.

Parmi ces signalements, 53 concernaient des allongements de l’intervalle QT et 83 des torsades de pointes ou de la tachycardie ventriculaire, parmi lesquels 7 s’étaient soldés par un décès. (Ces chiffres sont tirés du dernier paragraphe reproduit dans la Fig.1)

Par ailleurs, 42 décès par arrêt cardiaques avaient été signalés — toujours entre 1967 et le 1er mars 2020 — pour lesquels on pouvait suspecter l’hydroxychloroquine d’avoir joué un rôle.

Ainsi, entre 1967 et le 1er mars 2020, c’est bien 49 décès qui ont été répertoriés chez des patients traités à l’hydroxychloroquine, et pour lesquels on soupçonne que le traitement a eu une responsabilité.

Mais VigiBase a aussi permis au auteurs de savoir que les arrêts cardiaques sont intervenus après plusieurs mois de traitement (les 3/4 de ces accidents sont intervenus au-delà de 91 jours de traitement.) Pour les allongements d’intervalle QT et les torsades de pointes, les événements sont, pour les 3/4, intervenus au-delà de 11 jours de traitement. Plus précisément : la moitié avant 51 jours, dont un quart avant 11 jours, et une moitié après plus de 51 jours de traitement.

Ainsi, en admettant qu’avec un traitement de 10 jours contre le Covid-19, on n’entre que très faiblement dans la zone à risque d’un arrêt cardiaque, c’est bien le risque d’allongement de l’intervalle QT, de tachycardie ventriculaire et de torsades de pointes qui prédomine, avec 7 morts suspectes en 52 années d’utilisation mondiale de l’hydroxychloroquine.

La même étude s’intéresse aussi à l’azithromycine, dont les chiffres sont plus élevés : près de 90000 signalements entre 1989 et le 1er mars 2020, dont 54533 avec suspicion, parmi lesquels 480 signalements concernaient des problèmes d’allongement de l’intervalle QT, de tachycardie ventriculaire ou de torsades de pointes, dont 64 avaient conduit à des décès. Et, pour l'azithromycine, les problèmes signalés interviennent dès les premiers jours de traitement.

Quant à l’association hydroxychloroquine + azithromycine, selon les chiffres de VigiBase rapportés par l’étude, elle a donné lieu à 607 signalements depuis 1989, dont 9 problèmes cardiaques — et aucun décès rapporté.

Les auteurs reconnaissent que la principale limite de leur travail est due au fait que VigiBase n’indique pas le nombre de personnes traitées par chaque molécule, et qu’il est donc impossible de calculer une fréquence des incidents ou un niveau de risque associé aux traitements.

Cela étant, bien que VigiBase ne le dise pas, on sait que l’hydroxychloroquine (environ 120 millions de comprimés vendus en 3 ans rien que pour la France) et l’azithromycine sont des molécules très largement utilisées. On pourrait donc en déduire que le risque associé à ces deux molécules est extrêmement faible. C’est d’ailleurs sans doute pour cela que l’hydroxychloroquine a longtemps pu être en vente libre sans ordonnance, et que l’azithromycine est l’un des antibiotiques les plus utilisés au monde.

Ce n’est toutefois pas la conclusion des auteurs, qui insistent sur l’existence de signalements d’accidents cardiaques potentiellement mortels, associés à l’utilisation d’azithromycine et d’hydroxychloroquine, et qui reprennent cette conclusion dans le Lancet.

 

L’accès à VigiBase n’est pas ouvert au public. Une version simplifiée est en revanche accessible : VigiAccess. En renseignant le nom d’une molécule ou d’un médicament, on peut uniquement y trouver le nombre de cas où il y a suspicion de responsabilité, détaillé par catégories d’effets secondaires. Aucun autre détail n’y est accessible : on ne peut y trouver ni le nombre de décès associés ni, par exemple, la durée médiane de traitement avant l’apparition des effets secondaires signalés.

Sans accès à VigiBase, nous n’avons donc pas pu mener une étude aussi poussée sur le Doliprane, dont le principe actif, le paracétamol, a pourtant été suspecté dans 4584 problèmes cardiaques (Fig.2), dont 808 arrêts cardiaques (presque 9 fois plus que pour l’hydroxychloroquine) et même quelques torsades de pointes ! Sans doute aurions-nous pu démontrer ainsi que les instructions gouvernementale pour les personnes positives (« restez chez vous avec du Doliprane ») ignoraient gravement la balance bénéfice/risque...

Fig.2 : effets indésirables signalés pour le paracétamol © VigiAccess Fig.2 : effets indésirables signalés pour le paracétamol © VigiAccess

 

Mais reprenons notre sérieux : il est clair que toute interprétation de ces chiffres dépend du nombre d’utilisations du médicament ; or il est indéniable que les utilisations du paracétamol sont extrêmement nombreuses, et que les chiffres d'effets indésirables rapportés ici sont en réalité extrêmement faibles. Sans compter que, comme le rappelle la page d’accueil de VigiAccess, le fait qu’un effet secondaire soit suspecté ne signifie pas que le médicament provoque habituellement cet effet ou qu’il est d’un usage dangereux (Fig.3).

Fig. 3 : Page d'accueil © VigiAccess Fig. 3 : Page d'accueil © VigiAccess

 

Et pour rester sérieux, on ajoutera que la rareté des effets indésirables observés pour l’azithromycine et pour l’hydroxychloroquine n’autorise pas à les négliger, surtout dans le cas d’une association entre les deux molécules, mais qu'en revanche des précautions peuvent être prises pour éviter qu’ils surviennent. Ainsi, l’équipe de cardiologie de l’hôpital de la Timone, qui travaille avec l’IHU de Marseille, a par précaution exclu du traitement 2,6% des patients en raison de leur profil cardiaque, et a procédé à des électrocardiogrammes de contrôle pour tous les patients traités. Mais le Sénégal, ou des équipes de recherche au Brésil, par exemple, définissent également des précautions visant à écarter tout risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes.

On conclura par une question : lorsqu’un risque infime est de surcroît relativement facile à circonscrire et à annuler pratiquement, comment la balance bénéfice/risque peut-elle ne pas être positive ? Même lorsqu’un doute peut exister sur les effets bénéfiques d’un traitement qui « n’a pas apporté la preuve de son efficacité », si le risque est annulé, pourquoi entraver le traitement ?

 

 

PS : Nous avons conscience que cela ne clôt pas le débat. Les graves troubles cardiaques causés par le Covid-19 génèrent une incertitude lorsqu’ils surviennent chez des patients traités par hydroxychloroquine et/ou azithromycine sans surveillance cardiaque (ce qui peut notamment se produire en cas d’automédication) : faut-il alors en attribuer la responsabilité au Covid-19 ou au traitement ? Les positions du Pr Christian Perronne et du Dr Milou-Daniel Drici, par exemple, sont diamétralement opposées sur la question.

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