IPERGAY un essai pas hyper convaincant (PrEP en questions 2)

L'essai thérapeutique IPERGAY a joué un rôle essentiel dans la mise en place de la PrEP en France. Analyse critique de son déroulement et de ses enseignements.

L’essai thérapeutique au nom évocateur d’IPERGAY[1], lancé par l’ANRS en 2012, constitue un épisode essentiel de la mise en place de la PrEP en France. Il a été conçu pour administrer la preuve scientifique de l’efficacité de la prise d’un médicament à titre préventif, et à la demande, mais il a aussi été utilisé pour réaliser une campagne marketing de grande ampleur auprès du public gay.

En effet, l’examen approfondi du déroulement de cet essai montre qu’il a rencontré bien des obstacles, pour finalement déboucher sur des résultats peu spectaculaires. Certaines exigences scientifiques de ce type d’essai ont été progressivement assouplies. Surtout, dès le départ, le public ciblé ne s’est pas spontanément montré intéressé par la PrEP : il a donc fallu accroitre la communication en sa faveur, en prenant le risque de populariser prématurément un outil de prévention encore expérimental, et du coup d’accentuer davantage le relâchement de l’usage du préservatif.

IPERGAY est un essai qui a couté très cher, durant une période où la tendance a plutôt été à la diminution des fonds alloués à la prévention. Ses investigateurs et ses maîtres d’œuvre ont fait preuve d’un militantisme revendiqué. Au fil du temps, ils ont réussi à écarter systématiquement toutes les discussions qui débouchaient sur des réserves et des incitations à la prudence.

1) Un essai scientifique mis en œuvre par des militants de la PrEP

Les investigateurs de l’essai IPERGAY faisaient partie d’un cercle de personnes très impliqués dans la lutte contre le sida[2].

Le professeur Jean Michel Molina, chef du service des maladies infectieuses à l’hôpital Saint-Louis, a été coordinateur de l’essai, il était aussi présent dans les instances de l’ANRS chargées de définir les programmes de recherche, et comme la plupart des chefs de services hospitaliers il entretient des liens avec les laboratoires[3].

Gilles Pialoux, chef de service à l’hôpital Tenon, ancien journaliste à Libération, anime fréquemment des conférences de presse et des conventions pour les laboratoires[4], il est directeur du site d’information vih.org et était également vice-président de la Société française de lutte contre le sida (SFLS).

Bruno Spire, président de l’association Aides de 2007 à 2015, se présente avant tout comme un militant associatif, partisan de ce qu’il nomme « la recherche communautaire[5] », il est aussi chercheur à l’Inserm et à ce titre également présent dans l’organigramme de l’ANRS. Bruno Spire va savoir mobiliser tout son réseau politique et personnel pour convaincre les uns et les autres que la PrEP est un outil d’avenir[6].

Toutes ces personnes vont donc se retrouver à tous les niveaux du déroulement de l’essai. Mais c’est sans conteste l’association Aides qui va occuper la place la plus emblématique : participation à l’élaboration du protocole, au conseil scientifique, aux campagnes de communication, mais aussi au recrutement et ensuite à l’accompagnement des participants. C’est toute son équipe de direction qui va être mobilisée et qui va engager toutes les forces de l’association dans la défense de cet essai.

C’est donc la même structure associative qui va se voir confier toutes les tâches, sans que cela ne dérange ni la direction de l’ANRS, ni les responsables politiques au ministère de la santé. Au bout du compte, un essai thérapeutique, qui vise à pouvoir élargir la prescription d’un médicament déjà largement amorti, n’aura été financé qu’à la marge par le laboratoire intéressé à ce nouvel usage (Gilead a essentiellement fourni gratuitement le Truvada).

Est-il seulement éthique que dans un essai semblable ce soit la principale association de lutte contre le sida – subventionnée par l’Etat - qui se retrouve initiatrice, partie prenante, représentante des usagers, militante du médicament, groupe de pression et même fournisseur de ses propres salariés dans la cohorte des participants de l’essai[7] ? Il ne s’agit bien entendu pas de remettre en cause la sincérité et l’honnêteté des militants de l’association, engagés dans la lutte contre l’épidémie : toute nouvelle voie pour faire diminuer les contaminations apparait comme intéressante et nécessite d’être explorée et évaluée. Mais on peut se demander si la rigueur de la recherche scientifique s’accommode aisément de tels engagements personnels prononcés, fussent-ils motivés par les meilleures intentions.

Or le déroulement de l’essai a fait apparaitre des dysfonctionnements qui pourraient bien un jour nous obliger à nuancer les louanges très optimistes qui ont accompagné la publication de ses résultats.

2 – Le choix discuté d’un modèle d’essai avec bras placebo

Le principe de fonctionnement de la PrEP était connu et démontré bien avant le lancement d’IPERGAY. Il s’appuie sur des observations nées de l’utilisation des trithérapies.

Ainsi les femmes enceintes sous traitement ne transmettent pas le VIH à leur enfant, de même que l’administration d’antirétroviraux au nouveau-né dans la période péri-natale permet également d’éviter la contamination. Par ailleurs, dès 1998 fut introduit l’usage d’un traitement préventif d’urgence post exposition : en prenant immédiatement après une exposition au virus une trithérapie durant un mois, le risque de contamination est quasiment écarté.

On avait donc compris qu’un organisme traité par un traitement antirétroviral repousse l’intrusion du virus, sauf si ce virus résiste déjà au médicament utilisé. D’où la stratégie, imaginée dès le milieu des années 90 d’envisager un usage préventif à grande échelle des antirétroviraux.

Des essais ont donc été réalisés pour mesurer l’efficacité de cette stratégie, d’abord sur les macaques, puis auprès des populations les plus exposées, dont bien sûr les hommes ayant des pratiques homosexuelles. Les résultats de ces premiers essais n’ont pas été très concluants, non pas que la chimie soit inefficace, mais parce que l’observance du traitement était insuffisante[8] : comme pour le préservatif, l’outil n’est performant que si on n’oublie pas de s’en servir. Les limites de la PrEP furent alors vivement discutées[9] : Il faut une adhésion élevée pour que le traitement soit bien suivi, l’augmentation des comportements à risques serait évidemment contre-productive, le suivi médical strict indispensable pour éviter les résistances parait difficile à tenir dans le cas d’un usage massif, et il n’est pas certain non plus que nous ayons vraiment les moyens de cibler correctement les personnes les plus à risque.

Pourquoi alors faire un essai avec un bras placebo ? Pourquoi alors que l’on connait l’efficacité théorique de la PrEP, envoyer des centaines de gays pratiquer du sexe à très hauts risques en leur donnant des cachets de sucre pour se protéger ? Les investigateurs de l’essai ont choisi de suivre à la lettre « la modernité thérapeutique[10] », qui implique pour apporter une preuve scientifique l’usage d’un bras placebo, et permet ensuite de soutenir une demande d’autorisation de mise sur le marché du nouveau médicament, ou dans le cas présent, d’élargir à un nouvel usage préventif un médicament déjà commercialisé pour une autre prescription. Ce choix a suscité un débat houleux et provoqué beaucoup d’indignation au moment du lancement de l’essai. Dans la lutte pour les avancées des traitements, IPERGAY constitue un curieux retour en arrière : dans les années 90, les associations ont combattu l’usage du placebo en arguant qu’il créé un groupe de sacrifiés par rapport à ceux qui prennent le médicament actif.

Une autre démarche aurait été possible, et du reste elle a été suggérée lors d’une consultation communautaire par le Syndicat national des entreprises gays (SNEG) : il s’agissait, plutôt que d’instituer un groupe prenant du placebo, de comparer l’efficacité du protocole PrEP à un dispositif de counseling renforcé sans utilisation du traitement préventif. On aurait alors suivi deux groupes témoins, l’un prenant la PrEP, l’autre recevant un encadrement global de santé sexuelle (éducation au safer sex, dépistage régulier aux autres IST, accompagnement psychologique). On aurait effectivement véritablement comparé deux outils de prévention, l’un bio-médical, l’autre exclusivement comportemental.

IPERGAY a choisi d’envoyer sur le front des contaminations 353 gays volontaires. 16 seront contaminés au cours de l’essai, dont 14 parce qu’ils avalaient un placebo. Les taux d’incidence ont été énormes, jusqu’à 9 % parmi les participants de la région Île-de-France, de tels chiffres n’ont jusque-là jamais été observés dans la population gay. Ces cascadeurs du sexe[11] ont donc rencontré d’autres gays, séropositifs, en charge virale non contrôlée.

A aucun moment dans la présentation des résultats d’IPERGAY il n’a été question des circonstances d’aussi nombreuses contaminations parmi les participants : dans quels réseaux sexuels ont-elles eu lieu ? Pourquoi rencontre-t-on si facilement le virus encore contaminateur dans ces cercles de sociabilité gays ? Pourquoi y-a-t-il ces prises de risques massives ? Peut-on se satisfaire de cette réalité ?

Tout le monde sait, depuis 2008 au moins, que les séropositifs dont le virus est infra-détectable parce que correctement traités ne sont pas transmetteurs de leur VIH, la priorité des priorités n’était-elle pas dans un essai aussi médicalisé de se préoccuper d’abord, conformément à l’éthique médicale, du traitement des donneurs potentiels du virus, avant de généraliser la prise de Truvada par l’ensemble de la population gay ?

Les fonds de l’ANRS dépensés pour organiser cet essai avec placebo, auraient pu, à la même époque être consacrés à une meilleure observance du traitement des séropositifs, et donc à une diminution des contaminations[12]. C’était la proposition du docteur Jacques Leibowitch qui défendait son protocole ICCARRE d’allègement thérapeutique. Les instances dirigeantes de l’ANRS, auxquelles participaient de si nombreux instigateurs d’IPERGAY, ont préféré consacrer leurs fonds à la PrEP.

3 – Le difficile recrutement des participants a transformé l’essai thérapeutique en campagne marketing

Le professeur Jean Michel Molina, instigateur de cette étude, a débuté en annonçant qu’il devait recruter au moins 1900 participants pour assurer la force statistique de sa démonstration « scientifique ». Finalement lorsqu’il en présente les résultats en février 2015, il a réussi à toucher 445 participants dans 7 lieux différents (6 en France, et un à Montréal au Québec), et son échantillon final exploitable atteint le chiffre de 353.

Le recrutement aura donc été bien laborieux, et l’association Aides à qui il avait été confié ne s’attendait pas à rencontrer autant de difficultés. Contrairement aux prévisions, les gays concernés ne se sont pas bousculés pour venir expérimenter cet outil de prévention[13]

L’hypothèse de base d’IPERGAY, et sans doute son erreur originelle, supposait une forte demande pour un nouvel outil de prévention de ce type parmi les gays séronégatifs. C’était s’imaginer qu’il y avait un désamour massif du préservatif et une généralisation des conduites à risques. Sauf que faire cette supposition revenait à extrapoler ce que l’on observait surtout chez les gays séropositifs, mais beaucoup moins chez les séronégatifs.

La consultation « communautaire » qui a été organisée s’est constituée dans un « entre soi » qui ne pouvait que biaiser l’analyse. On y a surtout entendu les gays les plus engagés dans la lutte contre le sida, souvent personnellement impliqués en tant que séropositifs. Beaucoup d’interventions étaient le fait de professionnels, salariés dans les structures associatives ou institutionnelles. Ne s’est-on pas alors trompé de cible : qui étaient les « hyper-gays » censés attendre avec impatience la PrEP ? Mais il y avait sans doute trop d’attentes enthousiastes pour s’interroger et alors peut être réexaminer l’intérêt de la PrEP !

Dès que l’on se rendit compte que la demande n’était pas aussi évidente que prévu, on s’employa à mieux communiquer, plus massivement et d’une manière différente (voir port folio). Au début c’était la prise du médicament qui était mise en avant avec un slogan tel que : « un comprimé qui protège du sida ça vous parle ? » et on présentait l’étude et ses objectifs. Comme ce langage n’attirait pas assez, on changea de stratégie, pour sexualiser davantage le ton et devenir plus attractif. On présenta sur une carte postale le « sex-planning » de l’hyper gay ! Drague en début de semaine, puis sexe intensif en fin de semaine accompagné du Truvada. On insista davantage sur l’offre de santé sexuelle globale gratuite offerte aux participants : dépistage complet, counseling et même fourniture de préservatifs de bonne qualité ! Finalement on finit par insister sur la liberté sexuelle retrouvée, la PrEP devenant la seule garantie d’accéder « au sexe sans peur », la dernière campagne de publicité posait cette question : « Vous en avez assez d’angoisser après chaque plan sexe ? », il n’y avait plus aucune allusion au test du médicament, mais une incitation à « pratiquer le sexe moins dangereusement, le tout sans jugement », et un autre visuel très suggestif représentait un couple en pleine action sexuelle et mentionnait : « lorsque je suis chaud, j’ai autre chose en tête que la capote ».

Ainsi, les protagonistes d’IPERGAY, inquiets de ne pas recruter assez de volontaires, sont tombés dans une dérive : au lieu de mener discrètement leur expérimentation pour obtenir une validation scientifique, puis ensuite populariser ce nouvel outil de prévention auprès d’un public particulièrement concerné, ils ont été obligés de pratiquer un marketing massif qui s’est adressé à l’ensemble de la communauté gay[14]. Ce faisant, ils ont pris le risque de commencer à faire intégrer dans les esprits l’arrivée prochaine d’un nouvel outil fantastique qui allait pouvoir lever la contrainte du port du préservatif. Aurait-on permis au laboratoire Gilead d’effectuer une telle campagne de publicité pour le Truvada avant même d’avoir rendu public les résultats de leur essai thérapeutique ? La question est alors posée : la campagne de recrutement de volontaires pour IPERGAY a-t-elle pu influencer la culture sexuelle des gays et accentuer encore le relâchement du safer sex ?

4 – Au bout du compte, les résultats d’IPERGAY posent autant de problèmes qu’ils en résolvent.

Ce qui devait être un essai randomisé de grande ampleur a abouti à un essai peau de chagrin. Non seulement le nombre de participants a été réduit par rapport aux ambitions d’origine, mais la durée médiane de l’essai a été elle aussi très courte : d’abord annoncée de 13 mois à la CROI en février 2015, elle a été ramenée à 9,3 mois le 1er décembre 2015 lors de la publication scientifique dans le New England Journal of Medicine. Peu de détails ont été donnés sur cette moyenne ? Que s’est-il passé ? Outre les difficultés de recrutement, il serait particulièrement intéressant d’en savoir plus sur les flux : combien d’abandons ? Et pourquoi ? Que sont-ils devenus ? Sont-ils toujours suivis ou ont-ils été totalement perdus de vue ?

Le professeur Molina avait annoncé des études poussées sur les comportements des volontaires, nous attendons encore leur publication[15]. Quel a été le suivi du counseling et la fréquentation des groupes de parole ? Quelle est l’impact de ce counseling tant vanté ? Ces données manquent. Car on sait que la question fondamentale d‘un outil de prévention est de savoir si son usage va pouvoir être tenu longtemps. Ce sont justement les difficultés de l’usage du préservatif sur le long terme qui ont justifié la recherche du nouvel outil PrEP.

L’interprétation des deux cas de contaminations parmi les 176 personnes du groupe qui a pris le Truvada, laisse sceptique sur l’évaluation réelle de l’efficacité du traitement préventif. On nous explique que la contamination est survenue au bout de 16 mois, et que les participants ne prenaient plus leur traitement. Cela ne remettrait pas en cause l’efficacité de la PrEP. Sauf que cela montre bien que si l’observance décline aussi rapidement avec des participants très encadrés, ce nouvel outil de prévention risque à long terme de ne pas être plus efficace que le préservatif. Pourquoi alors ce triomphalisme lors de la publication des résultats ?

Après les premiers résultats de l’essai, en novembre 2014, débuta une seconde phase, dite « extension en ouvert », au cours de laquelle tous les participants (299 au final) recevaient du Truvada, le placebo étant abandonné. Et c’est en juillet 2016 à la conférence de Durban que les conclusions définitives d’IPERGAY furent présentées, elles sont assez surprenantes[16] : « la PrEP à la demande est très efficace chez les HSH à haut risque aussi longtemps qu’elle est utilisée ». N’est-ce pas justement la question : combien de temps la PrEP peut-elle être « bien utilisée » ? Car l’observance ne semble avoir été « correcte » que pour la moitié des participants, un quart ne prenaient pas le traitement (26 %) et le dernier quart (24 %) le prenait d’une manière sub-optimale. En revanche, et on pouvait s’y attendre, l’usage du préservatif a baissé : 77 % des participants ne l’utilisaient pas en novembre 2014, et ils sont 86 % dans ce cas en juin 2016 à la fin de l’essai.

Le bouquet final de ces résultats peu spectaculaires, est d’une logique implacable : les consommateurs de Truvada vont également être obligés d’absorber souvent des cures d’antibiotiques. Dans la première phase de l’essai, ils furent 37 % à contracter une autre IST, et dans la seconde phase, lorsqu’ils étaient enfin libres et sans peur, ils furent 58 % dans ce cas.

IPERGAY a donc bien montré que l’abandon de l’usage du préservatif, s’il se généralise encore, débouchera sur une épidémie majeure d’IST parmi les gays à activité sexuelle importante. Certes la PrEP pourra à la marge limiter les contaminations au VIH (pas autant que ne le fera la baisse de la charge virale communautaire grâce au traitement bien suivi des séropositifs), mais en encourageant les prises de risque et en généralisant parmi tous les gays une culture sexuelle hostile au préservatif, on sera entrainé dans une surenchère médicale couteuse et écologiquement risquée.

 

[1] IPERGAY Intervention Préventive de l’Exposition aux Risques avec et pour les Gays. Traitement antirétroviral « à la demande » en prophylaxie pré-exposition de l’infection par le VIH chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes.

[2] L’association Warning, très favorable à la PrEP, mais hostile au bras placebo, a publié un descriptif assez renseigné sur les liens professionnels des investigateurs de l’essai : Face à l’ANRS et l’essai IPERGAY, des associations aux abonnés absents et empêtrées dans les conflits d’intérêts, thewarning.info, 7 novembre 2014. http://thewarning.info/actions/face-a-lanrs-et-lessai-ipergay-des-associations-aux-abonnes-absents-et-empetrees-dans-les-conflits-dinterets/.

[3] Les liens avec les laboratoires sont annoncés lors des publications scientifiques. Concernant le professeur Molina la base Transparence Santé (https://www.transparence.sante.gouv.fr/), indique pour les années 2013 à 2016 la réception de 121 avantages (pour un montant de 68051 euros) et 53 conventions.

[4] Pour les années 2013-2016, le site Transparence santé indique 147 avantages (49223 euros), et 126 conventions.

[5] C’est un autre salarié de Aides, Jean-Marie Le Gall qui anime à l’ANRS un groupe de travail qui « s’intéresse aux enjeux et méthodes entourant la participation des communautés aux actions de recherche que soutient l’ANRS. Les recherches communautaires soutenues par l’ANRS ne portent pas sur les communautés mais elles sont conduites avec, par et pour les communautés. Au-delà des objectifs scientifiques, ces recherches poursuivent un objectif social, par le renforcement des compétences et des capacités des membres de la communauté, afin d’améliorer au bout du compte la santé et le bien-être des communautés concernées ».

[6] Ce réseau d’influence sera exposé d’une manière ostentatoire lors de son mariage avec un autre militant salarié de Aides, Michel Bourrelly. La presse en a largement fait écho, se côtoyaient ce jour-là ministres de la santé, Président de l’Assemblée nationale, professeurs de médecine et journalistes.

[7] Nous avons rencontré plusieurs salariés de l’association, à Paris et en Province, qui s’exprimaient en tant que participants à IPERGAY dans les réunions de débat sur la PrEP, certains intervenaient également publiquement dans des discussions sur Facebook. Certains d’entre eux ont témoigné dans des reportages à la télévision sans que les journalistes indiquent qu’ils étaient salariés de l’association.

[8] Robert M. Grant, et al.  Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men 2499 subjects were followed for 3324 person-years  Of these, 100 became infected during follow-up (36 in the FTC–TDF group and 64 in the placebo group) = 44% reduction in the incidence of HIV …N Engl J Med 2010, 363; 27.
Dimitrov DT et al. PrEP Adherence Patterns Strongly Affect Individual HIV Risk and Observed Efficacy in Randomized Clinical Trials…. the moderate efficacy observed in iPrEx and Bangkok trials was comparable with the 50% adherence scenarios under random pill taking and long protection. JAIDS 2016, 72(4):444-51

[9] On retrouve toutes ces discussions au fur et à mesure que les résultats des premiers essais sont connus, et les instances de réflexion publient des avis et rapports. Par exemple : Avis sur l’intérêt potentiel du concept de prophylaxie pré-exposition du VIH/SIDA (PrEP), Conseil national du Sida, 12 janvier 2012.

[10] Nicolas Dodier, Leçons politiques de l’épidémie de sida, Editions de l’école des hautes études en sciences sociales, 2003.

[11] Cette expression a été employée par le Docteur Dominique Lachiver, fondateur de l’association des médecins gays en 1981 et auteur d’un ouvrage prémonitoire annonçant la flambée des IST au début des années 80 avant l’arrivée du sida : La santé sexuelle, connaître, prévenir, guérir les Maladies Sexuellement Transmissibles, éditions Ramsay 1982. Il fait une analogie entre la prévention routière et la prévention des IST. Un cascadeur minimise le plus possible ses risques d’accident.

[12] Nneka Nwokolo et al, The LANCET HIV 4, 2017. Not just PrEP: other reasons for London's HIV decline. http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(17)30044-9)

[13] Par comparaison, la totalité du recrutement des volontaires dans 17 centres hospitaliers de France participant à l’essai d’allègement ANRS 4D (4 jours de traitement d’entretien par semaine au lieu de 7) aura été bouclé en moins de deux mois.

[14] On peut se référer aux nombreux articles sur la PrEP publiés durant cette période dans l’ensemble de la presse spécialisée (Remaides, Transversal, le site Seronet,…), dans la presse gay et également lors de discussions publiques qui ont eu lieu sur le réseau social Facebook.

[15] Cette tâche semble dévolue finalement à une nouvelle étude, ANRS PREVENIR, qui doit se mettre en place fin 2017. Elle a pour objet d’apporter des éléments objectifs sur l'impact de la PrEP, dans 3 ans, sur l'épidémie VIH à Paris et en Ile de France. On retrouve la même association entre des hôpitaux parisiens, l’ANRS et l’association AIDES. http://vih.org/20170623/demarrage-letude-anrs-prevenir/139413

[16] La lettre de l’infectiologue, DS 2016 - D’après AIs Molina JM et al., abstr. WEAC0101, actualisé.

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