Prevotella : un facteur déterminant de la sévérité des symptômes du Covid-19 ?

La superposition du profil épidémiologique du Covid-19 et le tableau symptomatologique de la maladie trouvent un écho dans la bactérie Prevotella.

Par Igaal HANOUNA

Remerciements :

Cet article a pour vocation de donner de nouvelles pistes de recherche au monde scientifique concernant la recherche sur le Covid-19.

Cet article fait suite à mes lectures sur les travaux de Sandeep Chakraborty et de Bio Moon qui ont émis les premiers l’hypothèse de la bactérie Prevotella comme facteur discriminant des formes de Covid-19.

J’attire l’attention du lecteur sur le fait que je ne suis ni médecin attitré ni encore moins un expert médical.

Mon objectif ici est de reprendre à mon compte l’hypothèse que la bactérie Prevotella et ses sous-espèces (Prevotella spp.) peut jouer un rôle discriminant dans l’expression du Covid-19.

Je propose donc d’argumenter cette hypothèse selon mes lectures médicales et l’amender lorsque je l’estime nécessaire.

En ce sens, je m’inscris avec eux dans une logique de travail collaboratif en mettant en exergue certaines spécificités.

En l’occurrence, je ne rentrerais pas trop dans le détail concernant la biologie cellulaires car mes compétences sont limitées en ce domaine.

Ma contribution sera donc d’exposer cette hypothèse de façon la plus argumentée possible pour en faire un article de base sur le sujet.

Encore une fois, je rappelle au lecteur que je reprends cette hypothèse à mon compte personnel sans engager ni la responsabilité des personnes précitées.

Je tiens donc à reprendre à mon compte d’hypothèse selon laquelle Prevotella spp. Seraint un facteur discriminant dans l’expression du Covid-19.

Je me propose donc de mettre en exergue certaines sous-espèces de cette famille des bactéries Prevotella (en particulier Prevotella Copri,Prevotella Intermedia et Prevotella Bivia) tout en exposant une hypothèse la plus complète et la plus documentée possible.

J’invite enfin les chercheurs, les médecins et tout ce qui veulent participer à ce projet à contredire cette thèse avec le plus de vigueur possible.

C’est de la contradiction en Science que jaillit souvent la vérité scientifique.

 

Avant-Propos :

Cet article fait suite à une série d’articles où j’évoquais le fait que la bactérie Prevotella pouvait jouer un rôle dans l’expression des symptômes liés au Covid-19.

Compte tenu du contexte de l’épidémie et de ma volonté de partager au plus vite mes pistes de réflexion, je me refuse à l’académisme et au temps de la relecture scientifique paisible.

C’est un choix, il est critiquable et sera critiqué.

C’est toutefois le choix de l’urgence et de la circulation rapide des idées.

Je tiens ici à remercier Alexander Samuel, microbiologiste de talent, dont la rigueur dans la contradiction me permet d’affiner mes raisonnements et mes hypothèses.

Je le remercie des heures passées à discuter avec moi pour m’apprendre des choses et éprouver mes hypothèses.

 

Introduction :

La recherche mondiale effectue des études expérimentales concernant le Covid-19. Nous n’entendons ici nullement nous substituer au travail de vérification et d’administration de la preuve.

Notre volonté est seulement de poser une hypothèse de travail qui pourrait expliquer la diversité tout à fait surprenante avec laquelle s’exprime la pathogénicité du virus du Covid-19.

Il nous apparait d’ailleurs que cette recherche scientifique est devenue hyper-spécialisée et qu’elle peut donc manquer de vision globale sur l’ensemble du sujet.

L’accent disproportionné mis sur la biologie cellulaire nous laisse perplexe. Il nous apparait qu’on se focalise sur l’étude des mécanismes sans même s’interroger si l’on travaille sur une montre.

Notre démarche consiste donc à observer la recherche mondiale et nous abreuver de leurs publications afin de voir si dans un effort de synthèse vous pouvons émettre une piste de recherche utile.

Cette piste de recherche est la piste bactérienne, et plus précisément la piste de la famille des bactéries Prevotella. Par souci de simplification linguistique, nous abrègerons par Prevotella.

 

Hypothèse :

Une séquence génétique de la bactérie Prevotella, portée entre autres par le Clade A de la sous-espèce Prevotella Copri, joue un rôle dans l’expression des symptômes sévères de Covid-19.

Notre démarche consistera tout d’abord à montrer qu’il y a une corrélation statistique entre les profils de patients atypiques et la bactérie Prevotella en général.

Dans un deuxième nous mettrons en évidence qu’il existe aussi une corrélation statistique entre les profils plus classique des malades de Covid et la bactérie Prevotella. Pour cela nous nous appuierons sur l’étude de la bactérie Prevotella Copri, sous-espèce de Prevotella et bactérie commensale.

Nous émettrons alors une hypothèse sur la localisation d’une séquence génétique présente sur le clade A de la bactérie Prevotella Copri (le clade A étant en quelque sort une sous-espèce de rang 2 de la bactérie Prevotella) et qui pourrait être responsable des symptômes sévères de Covid-19.

Dans un troisième temps, nous évoquerons un schéma global de la maladie pour expliquer le rôle que peut jouer ce brin génétique spécifique des Prevotella dans le Covid-19

 

I. Etudes des cas atypiques de la maladieA. Le tocilizumab administré dans le cadre du traitement de la polyarthrite rhumatoïde semble être prometteur

Le tocilizumab est actuellement expérimenté pour prévenir les formes graves de Covid-19.

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6. Il est utilisé pour son action immunosuppressive dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Il est censé prévenir les orages de cytokines caractéristiques des formes mortelles de Covid-19.

Son efficacité a été théorisé.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7183818/

Elle semble également effective et le médicament efficace pour réduire la mortalité. Toutefois les cohortes étudiées sont petites.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajh.25855

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25801

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.23.20076612v1.full.pdf

L’AP-HP, pour des questions éthiques, a également communiqué sur son efficacité avec d’avoir soumis la publication à un comité d’éthique.

https://www.aphp.fr/contenu/le-tocilizumab-ameliore-significativement-le-pronostic-des-patients-avec-pneumonie-covid

En tous cas, ce traitement semble plébiscité chez les patients.

 

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Or l’arthrite rhumatoïde est caractérisée par l’expansion de Prevotella Copri dans l’intestin. La corrélation est statistiquement établie sur ce point.

https://ard.bmj.com/content/78/5/590?fbclid=IwAR0Sas0SLUYSbflIbKKAlYELj0LdTqAi0eetrX9J-_cY1r9c_x-bTcLO4fk

https://elifesciences.org/articles/01202

Par ailleurs, la bactérie Prevotella Copri est également connue pour son effet inflammatoire sur l’épithélium intestinal. Prevotella Copri stimule les cellules épithéliales qui produisent de l’interleukine IL-6, l’interleukine IL-6 étant connue pour avoir une action inflammatoire.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5506432/

Pour les personnes atteintes d’arthrite rhumatoïde, l’inflammation causée par la production de l’interleukine IL-6 est donc bien une conséquence de l’effet de Prevotella Copri et non une cause.

Toutefois, nous admettons qu’il est à ce stade statistiquement peu probable que Prevotella Copri soit la cause de l’orage cytokinique dans le Covid-19 car d’autres phénomènes peuvent expliquer la production d’IL-6 sans qu’il y ait lieu d’y voir la signature nécessaire de Prevotella Copri.

 

B. Les personnes atteintes de mucoviscidose semblent paradoxalement moins touchées

Les formes graves de Covid-19 s’illustrent souvent par la survenue d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Selon une étude chinoise portant sur 138 patients hospitalisés, environ 20% des patients ont eu un syndrome de détresse respiratoire aiguë.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7151343/

On aurait donc pu s’attendre à ce que les personnes atteintes de mucoviscidose.

Il n’en est rien.

Dans une interview donnée sur un media français, Jean-Marc Treluyer, de l’unité de recherche clinique Necker-Cochin, précise que les personnes atteintes de mucoviscidose présentent moins de formes graves alors qu’elles sont atteintes d’une maladie respiratoire importante.

Ceci est confirmé par une publication non chiffrée qui met cela sur le compte d’une vigilance accrue.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7159857/

Une publication italienne rapporte le cas d’un enfant atteint de la maladie mais ne présentant pas de symptôme.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7152906/

Une étude portant sur 40 patients de 8 pays que les patients atteints de mucoviscidose sont moins touchés que ce à quoi on pouvait s’attendre.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7183287/

Or, « Plusieurs études s’appuyant sur la métagénomique, ainsi que sur des cultures pratiquées en anaérobiose, ont confirmé la présence, dans des lavages broncho-alvéolaires de patients atteints de mucoviscidose, de bactéries anaérobies [6, 19, 27–29], parmi lesquelles certaines sont anaérobies strictes et d’autres anaérobies facultatives (Tableau I). Les genres bactériens les plus courants sont Prevotella, Veillonella, Porphyromonas et Actinomyces [28]. Contrairement à ce que l’on observe chez le sujet sain, les bactéries anaérobies représentent une proportion significativement moins importante du microbiote respiratoire que les bactéries aérobies, mais elles sont loin d’être inexistantes [6, 27].».

https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2018/03/medsci2018343p253/medsci2018343p253.html

Le microbiote d’un patient atteint de mucoviscidose contient donc moins de bactérie de type Prevotella.

Mais ce n’est pas tout :

« Le rôle des bactéries anaérobies dans la mucoviscidose a été révélé par plusieurs études dans lesquelles une réduction de la diversité bactérienne touchant notamment les anaérobies a été décrite [37]. Cette diminution des anaérobies peut être liée à l’action conjointe de différents facteurs : l’antibiothérapie — le méropénème ou les associations amoxicilline-acide clavulanique, pipéracilline/tazobactam (antibiotiques utilisés dans la mucoviscidose) présentent une activité anti-anaérobie (notamment sur Prevotella)».

Autrement dit, une spécificité du profil général du microbiome des patients atteints de mucoviscidose est d’avoir une prévalence pauvre de Prevotella.

Bien entendu, cela ne permet pas de confirmer notre hypothèse initiale mais tout du moins, elle ne l’invalide pas non plus.

 

C. Les fumeurs quotidiens ne sont pas plus atteints par le Covid-19 que les autres malades

De façons similaire, les fumeurs présentent a priori un terrain propice pour être particulièrement touché par les formes graves de Covid-19.

Toutefois les études actuelles semblent montrer le contraire.

Une étude chinoise publiée fin mars dans le New England Journal of Medicine et portant sur plus de 1 000 personnes infectées a montré que la proportion de fumeurs était de 12,6 %, bien inférieure à la proportion de fumeurs en Chine (28 %).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002032

D’autres études vont dans le même sens. En France, selon des données de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), parmi les quelque 11 000 patients hospitalisés pour cause de Covid-19 début avril, et depuis le début de l’épidémie, 8,5 % étaient fumeurs — alors que le taux de fumeurs quotidiens est de 25,4 % dans le pays.

https://www.qeios.com/read/WPP19W.2

Ces études sont toutefois sujettes à débat car, en ce qui concerne l’étude chinoise, les 28% de non-fumeurs sont comptés les gens qui fument moins de 30 paquets par an.

En revanche, tout porte à croire que fumer ne protège pas forcément des formes graves du Covid-19, à tout le moins il ne l’aggrave pas.

Une étude publiée a montré la faible incidence du tabagisme journalier sur les patients atteints de Covid-19 symptomatique.

https://www.qeios.com/read/IIFCYB

Comment expliquer ce paradoxe ?

Les fumeurs récurrents sont souvent atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).

« La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un désordre inflammatoire caractérisé par une obstruction irréversible des voies respiratoires. Cette obstruction est causée par l’association de deux facteurs : une diminution du calibre des bronchioles et une destruction des alvéoles pulmonaires. Le tabac, qui est la principale cause de cette maladie dans les pays développés, entraîne un troisième facteur : une hyperinflammation pulmonaire provoquée par la fumée du tabac [42]. Il semblerait qu’une modification du microbiote pulmonaire soit corrélée à la maladie et à son évolution [34, 42]. Les caractéristiques de cette dysbiose ne sont cependant pas identiques selon les études. Une diminution de la diversité microbienne a en effet été observée dans une étude portant sur des patients atteints d’une BPCO sévère [36], avec une signature microbienne caractéristique comprenant 10 OTU (operational taxonomic unit)1 les distinguant du groupe contrôle [36]. Parmi ces OTU, 7 sont des bactéries anaérobies telles que les genres Prevotella, Flavobacterium ou Porphyromonas. Cependant, une autre étude a mis en évidence une augmentation de la diversité microbienne au cours du développement de la BPCO, dont les phylums principaux étaient les Actinobacteria, les Firmicutes et les Proteobacteria [35]. Il est en fait particulièrement difficile d’établir des corrélations entre microbiote pulmonaire et BPCO en raison de la complexité et la diversité des tableaux cliniques de cette maladie multifactorielle. L’étude de Pragman et al. [35], qui compare des patients atteints de BPCO modérée et sévère, révèle une sur-représentation des espèces bactériennes anaérobies, notamment le genre Clostridium, chez les patients avec une BPCO sévère en comparaison des patients avec une BPCO modérée. Ainsi l’abondance des bactéries anaérobies semble dépendre du stade et de la sévérité de la maladie. Dans une autre étude [42], qui compare les communautés microbiennes présentes dans les poumons de patients fumeurs atteints de BPCO à celles de poumons de sujets sains fumeurs et non-fumeurs, Einarsson et al. ont observé que les bactéries du phylum Bacteroidetes, qui comprend de nombreux genres anaérobies comme Prevotella, étaient significativement moins abondantes chez les patients atteints de BPCO, comparativement aux sujets sains non-fumeurs. Les proportions de certaines bactéries anaérobies qui sont retrouvées dans les différents groupes, comme les genres Prevotella, Veillonella et Actinomyces, sont réduites chez les patients atteints de BPCO, suggérant que ces bactéries pourraient jouer un rôle bénéfique».

https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2018/03/medsci2018343p253/medsci2018343p253.html

Pour le dire rapidement, les bactéries de type Prevotella sont significativement moins abondantes dans les poumons d’un fumeur en général.

 

D. Les personnes atteintes de MICI (maladie inflammatoire chronique des intestins) semblent plus atteintes

Par ailleurs, une étude menée auprès de 1 099 malades du Covid-19 dans 552 hôpitaux chinois a montré un lien entre le coronavirus et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, comme la maladie de Crohn. Les patients qui souffrent déjà d’une telle maladie semblent plus susceptibles de développer une forme sévère de Covid-19. Les chercheurs supposent que le déséquilibre de la flore intestinale chez ces patients pourrait favoriser le processus inflammatoire induit par le coronavirus, et ainsi aggraver ses symptômes.

https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(20)30076-5/fulltext

Encore une fois, ces patients et plus spécifiquement ceux atteints de la maladie de Crohn ont des profils de microbiote qui mettent en évidence un déséquilibre de Prevotella Copri, les patients ayant moins de Prevotella (ou plus exactement une diversité moindre en sous-espèces de Prevotella Copri).

Il est montré que Prevotella Copri joue un rôle inflammatoire des cellules épithéliales de l’intestin.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4633303/

Au final, parmi ces 4 tableaux cliniques paradoxaux, nous décelons un point commun discriminant pour chacun de tableau : la bactérie Prevotella.

 

II. La bactérie Prevotella permet d’expliquer les manifestations générales de la maladie

A. Légitimation de la piste bactérienne

i. L’efficacité supposée des antibiotiques laisse à penser qu’il existe un phénomène bactérien qui se superpose au phénomène viral

Les informations ci-dessous sont rapportées par Alexander Samuel. Il m’a semblé utile de les retranscrire ici in extenso :

« Dans les cas les plus sévères et les plus longs, les poumons subissent de nombreux dommages et deviennent un terrain propice à l’infection bactérienne. Il est donc important de surveiller le développement de telles infections. Une étude portant sur les premiers cas graves (339 patients de plus de 60 ans) à Wuhan a indiqué que 43% d’entre eux avaient eu une surinfection bactérienne, et on en trouvait dans 82% des décès. Cependant, les déficiences hépatiques (foie, liver en anglais) et cardiaques étaient très importantes. L’ARDS (syndrome de déficience respiratoire aigüe) est la cause la plus fréquente associée à une mortalité (88%) :

 

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Pour compléter ces informations, il a également été montré que seuls 50% des cas de mortalités sont causés par la surinfection bactérienne, et que ces surinfections ne sont présentes que dans un patient sur sept hospitalisé. Ces surinfections sont effectivement un risque majeur en milieu hospitalier. En Californie, 20% des cas étaient également positifs pour d’autres pathogènes.

Comme la surinfection bactérienne n’est pas systématique, une étude chinoise a rappelé qu’il n’était pas recommandé d’utiliser aveuglément des antibiotiques du fait de la forte incidence de pneumonies non bactériennes liées au coronavirus.

La complication majeure dans le cas d’infections bactériennes est la pneumonie bactérienne ».

https://rechercheindependante.blogspot.com/2020/04/surinfections-bacteriennes-et-covid19.html

Les faits soulignent donc que les surinfections bactériennes tuent plus que le virus.

Il serait donc intéressant de voir si le virus n’entretient pas une relation privilégié avec un type de bactérie, et Prevotella en particulier.

 

ii. Les épidémies sont des phénomènes d’écosystème

Les épidémiologistes admettent dans leur ensemble qu’une épidémie ne se conçoit que dans un écosystème, c’est-à-dire qu’elle doit être envisagée au regard de l’environnement (biotope), de l’ensemble des espèces qui cohabitent (biocénose) et de nos habitudes de vie.

A l’heure actuelle, les épidémiologistes semblent s’étonner que les pays les plus durement frappés soient les pays occidentalisés et développés.

Ils semblent toutefois incapables de dire s’il s’agit là d’un effet du développement (peut-être sont-ils moins touchés parce qu’ils se soignent avec des médicaments simples et efficaces), d’un effet de civilisation (influence du mode de vie), d’un hasard, des politiques sanitaires ou d’un effet lié aux facteurs extérieurs comme la latitude, le zone de nord semblant plus touchés.

Mais, au grès de nos lectures, nous avons acquis la conviction que le milieu bactérien est un marqueur très important des écosystèmes, probablement dominant car il dépend lui-même des autres facteurs (mode de vie et données météorologiques ou géographiques).

Sur ce point la littérature scientifique est foisonnante et notre conviction ne semble pas rencontrer de contestations particulières.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3602444/

Le milieu bactérien influençant le faune et la flore, il ne peut rester neutre sur nos écosystèmes.

Aussi, dans cette crise du Covid-19, nous pouvons d’ailleurs constater que :

· La maladie est partout et son apparition ne dépend pas du lieu ou de l’écosystème climatique

· Des stratégies différentes sont employées selon les pays et que la comparaison devient difficile

· Que la crise prend surtout une forme différente selon les individus. Enfants, personnes âgées, adultes, hommes, femmes : les effets du Covid-19 frappent différemment les sexes et les générations.

Il ne faut donc pas regarder l’écosystème élargi, mais plutôt l’écosystème restreint de l’individu, et notamment son écosystème bactérien.

Cela permettrait notamment d’expliquer en partie l’extrême variabilité des symptômes sachant que dans une même tranche d’âge on peut aller l’asymptomatique au décès.

Le système immunitaire et les comorbidités jouent un rôle fondamental, mais personne n’a pensé à regarder le microbiome de façon comparative large. Or ce microbiome dépend de l’âge, du sexe, de régimes alimentaires, des habitudes de vie et pourrait être en définitive un des mécanismes par lequel ces différences apparaissent.

En définitive, nous pensons donc qu’il est probable que le milieu bactérien joue un rôle dans l’épidémie de Covid-19.

 

iii. La distribution bactérienne dans le corps humain est une bonne explication de la diversité de symptômes observés et de la distribution des personnes symptomatiques

Par ailleurs, ce qui déroute également les médecins c’est la diversité des tableaux de symptômes chez les patients : chaque patient peut être touché de façon caractéristique en présentant certains symptômes et pas d’autres.

Certains sont asymptomatiques d’autres ne le sont pas. Certains ont des manifestations ORL, d’autres intestinales, d’autres respiratoires, la liste n’étant pas exhaustive.

Cette disparité peut correspondre avec la disparité des colonies bactériennes présentes dans le corps selon une distribution unique à chacun.

En effet, sans que l’on sache pourquoi, les bactéries présentes dans le corps de chacun présentent un profil de distribution unique à chacun. Certaines personnes seront plus ou moins colonisées par certaines bactéries, ces bactéries étant distribuées de façon inégales dans chaque partie du corps humains.

Parmi les innombrables bactéries qui cohabitent dans nos écosystèmes, la bactérie Prevotella et son phylum (ses sous-espèces) a retenu notre attention pour plusieurs raisons.

 

B. Les lieux de colonisation préférentiels des bactéries Prevotella et leurs pathogénies associées trouvent échos aux manifestations symptomatiques du Covid-19

i. Le virus Covid-19 cause une inecfection virale avec des symptômes classiques

En première approximation, les symptômes d’un coronavirus « classique » s’approchent de ceux d’un rhume : nez qui coule, toux sèche, maux de gorge, rhinopharyngite, fatigue, douleurs musculaires, maux de tête, légère fièvre, agueusie (pertes du goût) ou encore anosmie (perte de l’odorat)

On pourrait donc penser que le Covid-19 ne fait pas exception à la règle et qu’il soit responsable de ce genre de symptômes légers.

Compte tenu du caractère anodin de ces symptômes, on peut imaginer que cette forme uniquement virale du coronavirus Covid-19 explique bien ce genre de symptômes.

A ces symptômes viraux classiques peuvent se superposer des infections bactériennes qui donnent des symptômes appuyés. Pour chaque type de symptômes, nous trouvons une correspndances avec la bactérie Prevotella.

 

ii. Les bactéries Prevotella peuvent être impliquées dans les symptômes un peu plus sévères du Covid-19

· Congestion nasale, nez qui coule, anosmie et agueusie :

Les Prevotella sont très souvent impliquées dans les sinusites chroniques, symptômes fréquents observés dans le Covid-19 (congestion nasal, nez qui coule).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4706849/

Les sinusites provoquent aussi fréquemment des maux de têtes associés. Elles peuvent être associés à une anosmie ou une agueusie (perte de l’odorat et du goût)

· Toux et maux de gorge :

Les Prevotella sont très souvent impliquées dans les maux de gorges.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7094485/

Une étude sur 65 patients présentant un carcinome laryngé ou des polypes sur les cordes vocales a montré que Prevotella était l’un des trois genres les plus prédominants dans la gorge.

« Streptococcus (37.3%), Fusobacterium (11.3%), and Prevotella (10.6%) were identified as the three most predominant genera in the throat ».

· Diarrhées et vomissements :

Les Prevotella Copri sont des bactéries commensales répandues. Les diarrhées se manifestent par une dysbiose intestinale impliquant fréquemment Prevotella Copri (déséquilibre du microbiote intestinal).

Les Prevotella Copri sont également associés aux maladies chroniques inflammatoires de l’intestins.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5506432/

 

iii. Les bactéries Prevotella peuvent être impliquées dans les symptômes les plus sévères du Covid-19 ainsi que dans les profils à risques

· Pneumonies bilatérales :

Nous l’avons vu, les Prevotella colonisent fréquemment les poumons.

Des études ont montré que Prevotella était associée dans les pneumonies des personnes âgées, ce qui nous renvoie à des nouvelles similitudes avec les pneumonies de patients âgés atteint de Covid-19.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4681870/

· Personnes atteintes d’hypertension :

Prevotella melaninogenica colonise les voies hautes respiratoires : cavité nasale, pharynx et larynx.

Cette bactérie est associée statistiquement et de façon significative à l’hypertension.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31090063/

Or le Covid-19 frappe durement les patients atteints d’hypertension.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7098485/

· Personnes atteintes d’obésité :

Une étude a montré également que Prevotella Copri était présente en surabondance dans le microbiote des enfants et des adultes mexicains touché par l’obésité.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6266693/

Or le Covid-19 frappe également durement les patients atteints d’obésité.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7098485/

 

iv. Les bactéries Prevotella peuvent être impliquées dans les symptômes les plus inattendus du Covid-19

· Engelures aux pieds et aux mains ou « paronychie » :

De nombreux cas de pseudo-engelures ont été signalées en France par les dermatologues. Ceux-ci semblent y voir un symptôme rare du Covid-19.

https://www.sciencesetavenir.fr/sante/dermato/coronavirus-des-engelures-aux-mains-ou-aux-pieds-pourraient-etre-un-nouveau-symptome-du-covid-19_143285

Elles ressemblent en certains points à des paronychies. La paronychie est une inflammation péri unguéale récidivante ou permanente. La paronychie aiguë est une infection bactérienne de la cuticule de l’ongle.

Prevotella bivia est souvent impliquée dans ce genre de manifestations atypiques.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC254307/

Une étude appelée « Mixed Infections of the Paronychium with Prevotella bivia » montre que la présence de Prevotella bivia est nécessaire mais pas suffisante à la manifestation de ce trouble.

Ce qui signifie que les paronychies ne se déclarent pas en l’absence de Prevotella.

En revanche, il est démontré dans cette études que la présence d’autres bactéries aérobies favorisaient la survenue des paronychies.

Cette étude conclut donc qu’un brin génétique de Prevotella bivia est pathogène et que sa pathogénicité s’exprime davantage au contact d’autres bactéries aérobies (Staphylococcus aureus notamment).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3509283/

· Urticaire et manifestations cutanées :

Un cas clinique a montré le rôle irréfutable de cette bactérie dans une infection des tissus mous.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3997918/

De façon moins spectaculaire, les dermatologues français ont constaté une augmentation des des cas d’urticaire ou d’irruption spontanée qui pourraient être en lien avec le Covid-19.

https://www.doctissimo.fr/sante/news/coronavirus-urticaire

· Confusions mentales et atteintes cérébrales :

Plusieurs études de cas ont révélé l’influence de Prevotella loescheii dans des cas d’abcès cérébraux. Cette influence s’exprime, comme dans le cas des paronychies, lors d’une collaboration bactérienne avec d’autres bactéries.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26851526

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32337158

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31864828

· Inflammation de l’aorte ou aortite :

Prevotella intermedia est aussi associée à des aortites (inflammation de l’aorte). Ces aortites ont été récemment constaté sur des enfants atteints de Covid-19 et présentant un tableau clinique proche de la maladie de Kawasaki.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5328935/

« La maladie de Kawasaki, ou « syndrome lympho-cutanéo-muqueux » ou « syndrome adéno-cutanéo-muqueux », est une maladie infantile, d’origine immunologique, consistant en une vascularite fébrile touchant les artères de moyen et petit calibre.

L’hypothèse dominante est qu’il s’agit d’une maladie infectieuse, peut-être secondaire à une co-infection par plusieurs germes, se traduisant par une inflammation des artères. C’est une maladie émergente en Europe » (Wikipedia).

Le Covid-19 semble déclencher des symptômes similaires.

L’une des manifestations les plus grave est l’aortite décrite ci-dessous.

https://academic.oup.com/rheumatology/article/58/Supplement_2/kez058.056/5421925

 

v. Hypothèse intermédiaire : Prevotella pourrait être la principale cause de surinfection bactérienne dans l’expression du Covid-19.

Au regard de toutes ces manifestations, nous pouvons nous émettre l’hypothèse que le virus Covid-19 préparerait le terrain pour d’éventuelles surinfections bactériennes.

Pour tester la robustesse de notre hypothèse, essayons de voir si elle reste valide dans le cadre de Prevotella Copri.

Nous avons choisi Prevotella Copri car c’est la bactérie de type Prevotella la mieux décrite dans la littérature.

Par ailleurs, elle nous permettre peut-être d’affiner notre hypothèse de départ.

 

C. L’étude Prevotella Copri permet de renforcer et affiner l’hypothèse selon laquelle la famille des bactéries Prevotella jouent un rôle dans l’expression du Covid-19

i. Prevotella Copri revient de manière insistante mais aussi de façon contradictoire sur certains facteurs de comorbidités

L’étude de référence sur la Prevotella Copri « The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations » évoque 10 jeux de données tendant à établir des liens entre Prevotella Copri et des facteurs de comorbidité.

Ces facteurs de comorbidité sont :

· Le cancer colorectal (CRC) : Feng et al., 2015, Vogtmann et al., 2016, Yu et al., 2017, Zeller et al., 2014

· Le diabète de type 2 : Karlsson et al., 2013, Qin et al., 2012

· L’hypertension : Li et al., 2017

· La cirrhose du foie : Qin et al., 2014

· Les maladies inflammatoires de l’intestin : He et al., 2017, Nielsen et al., 2014

Toutefois, compte tenu de l’hétérogénéité des données, les auteurs de l’étude de référence ne peuvent pas conclure clairement qu’une un ou plusieurs de sous-espèces évoquées soit impliquées.

On constate tout de même que les facteurs évoqués par la littérature scientifique recoupent les facteurs de comorbidité observés pour le Covid-19:

Pour le cancer colorectal : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7170009/

Pour le diabète et l’hypertension : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7144598/

Pour la cirrhose du foie : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7166301/

Les maladies inflammatoires de l’intestin :https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7174834/

Plus généralement : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7151343/

Ce sont des éléments qui doivent être appréciés dans l’évaluation de notre hypothèse même si le lien n’est pas fermement établi pour le moment.

L’hypothèse intermédiaire que nous faisons ici c’est que ce n’est donc pas Prevotella Copri en elle-même qui peut avoir un effet pathogène mais une séquence génétique de cette bactérie.

Essayons de la localiser.

 

ii. Prevotella Copri possède une distribution très variable

Prevotella Copri est une sous-espèce du phylum Prevotella. Cette sous-espèce est connue pour être une bactérie commensale.

Toutefois, elle n’est pas présente dans toutes les populations.

Par ailleurs, la proportion de Prevotella Copri est très variable entre les individus qui sont colonisés par cette bactérie.

« There is evidence that some dominant taxa, most notably Prevotella, are absent from a fraction of the human population, leading to a discrete effect; however, we have found that even Prevotella varies substantially within putative enterotypes. These taxa increase toward one extreme margin of a putative enterotype and decrease toward the other, therefore implying that the putative discrete clusters may be masking potentially important variation ».

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5558460/

Par ailleurs, les Prevotella Copri sont en général bien plus présente chez l’enfant que chez l’adulte.

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0966842X19302148

Cette constatation devrait nous amener à penser que Prevotella Copri n’est pas impliqué dans les symptômes grave de Covid-19.

Mais ce n’est pas aussi simple que cela car une autre étude a montré que l’appauvrissement en clades (sous-espèces) de Prevotella Copri était un facteur pathogène.

Essayons d’entrer dans les détails de l’étude.

 

iii. Il semble exister une corrélation géographique entre l’appauvrissement génétique de Prevotella Copri et les pays les plus touchés.

En première approximation, nous observons que les pays les plus touchés par l’épidémie de Covid-19 sont l’Europe continentale, les Etats-Unis, une partie de l’Asie et l’Amérique du Sud de façon inégale (zones côtières).

Dans une étude intitulée « The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations », la sous-espèce Prevotella Copri est étudiée notamment dans sa prévalence géographique.

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312819304275

On voit ainsi que l’appauvrissement génétique de Prevotella Copri recoupe globalement les aires géographiques de l’épidémie et des pays avec un mode de vie occidental.

Voici par ailleurs une donnée graphique pour observer l’étendue de la pandémie.

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https://news.google.com/covid19/map?hl=fr&gl=FR&ceid=FR:fr

Nous constatons qu’il y a une superposition géographique acceptable qui pourrait laisser envisager la possibilité d’un lien entre l’absence de 2 sous-genres de Prevotella Copri et l’épidémie de Covid.

L’absence des clades C/D et l’appauvrissement génétique de Prevotella Copri dans la population occidentalisée est peut-être un facteur déterminant du Covid-19.

Est-ce que cette hypothèse (l’appauvrissement en clade C/D peut rendre le clade A pathogène) est compatible avec les grandes masses démographiques de l’épidémie et avec les études médicales ?

 

iv. L’absences de deux clades de Prevotella Copri peut expliquer les données statistiques globales de l’épidémie

En termes de population, l’étude nous indique que la prévalence de Prevotella Copri appauvrie en diversité génétique concerne 29.6% de la population ayant un mode de vie occidentalisé.

Or, dans ces pays développés occidentalisés, à l’heure actuelle et en l’absence de données stables, les statisticiens estiment à :

· 50% les formes asymptomatiques

· 10% à 15% les formes graves de Covid-19 nécessitant une hospitalisation

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2009758

Toutefois le flou demeure et les biais statistiques sont nombreux.

Toutefois, on peut penser qu’en première approximation il y a environ 35% de personnes qui ont des formes légères ou des formes sévères ne demandant pas d’hospitalisation.

Statistiquement, nous avons donc une approximation acceptable qui permet de ne pas invalider l’hypothèse.

Autrement dit, le nombre de personnes atteintes par des formes moyennes ou sévères semble compatible statistiquement compatible avec le nombre de personnes ne présentant par les sous-espèces C et/ou D de Prevotella Copri.

 

v. La prévalence de Prevotella Copri appauvrie est compatible avec le fait que les cas de Covid-19 deviennent de plus en plus graves avec l’âge

L’étude de référence sur la Prevotella Copri « The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations » apporte des renseignements sur la prévalence de la bactérie Prevotella Copri et de ses 4 sous-espèces en fonction de l’âge.

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Nous voyons donc qu’en règle générale, la prévalence de Prevotella Copri baisse avec l’âge pour toutes ses espèces.

Or nous constatons que le Covid-19 que la gravité des symptômes observés est croissante avec l’âge.

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https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6915e3.htm

Encore une fois, il semble y avoir un lien statistique entre la prévalence de Prevotella Copri, l’âge et la gravité des symptômes observés.

Il n’est toutefois pas possible d’inférer de ce tableau des hypothèses sur les sous-espèces impliquées.

On constate également que la proportion de Prevotella Copri de souches A par rapport aux autres souches augmente avec l’âge.

On peut donc se demander si la sur-représentation de Prevotella Copri A en l’absence de Prevotella Copri C/D peut expliquer ce que l’on voit sur le profil épidémiologique.

 

vi. La prévalence de Prevotella Copri appauvrie est compatible avec le fait que les cas de Covid-19 deviennent de plus en plus graves avec le poids

L’étude de référence sur la Prevotella Copri « The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations » apporte des renseignements sur la prévalence de la bactérie Prevotella Copri et de ses 4 sous-espèces en fonction du poids.

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Or nous constatons que le Covid-19 que la gravité des symptômes observés est croissante avec le poids.

En l’occurrence, plus la masse graisseuse est importante plus on est susceptible d’avoir une forme grave de Covid-19.

Encore une fois, il semble qu’il y a un lien statistique entre la Prévalence de Prevotella, le poids et la gravité des symptômes observés.

On constate en effet que la proportion de Prevotella Copri de souches A par rapport aux autres souches augmente avec l’âge.

On peut donc se demander si la sur-représentation de Prevotella Copri A en l’absence de Prevotella Copri C/D peut expliquer ce que l’on voit sur le profil épidémiologique.

Autrement dit, si nous généralisons notre hypothèse à nos observations, il y aurait un brin pathogène de Prevotella qui pourrait être pathogène en lui-même sous l’effet indirect du virus ou qui serait pathogène lorsque l’équilibre bactérien lui permet de s’exprimer.

 

vii. La piste Prevotella Copri peut expliquer certains cas limites observés

· Disparités des symptômes diarrhéiques

Les études concernant les symptômes intestinaux sont très disparates et laissent les observateurs perplexes.

Les taux de diarrhées symptomatiques semblent changer d’une étude à l’autre sans explication. Une publication chinoise compilant d’autres études répertoriant les symptômes intestinaux montre que les cas de diarrhées chez les patients peuvent être compris en 2% et 49,5% selon les échantillons comparés.

Ceci pourrait être un défi au bon sens compte tenu des autres études.

Toutefois dans notre modèle bactérien, ces deux cas s’expliquent de façon assez fluide.

Pour les cas chinois, cela peut s’expliquer par des régimes alimentaires qui peuvent varier selon la région ou selon qu’on soit citadin ou paysan.

· Cluster de patients asymptomatiques

Par ailleurs, on a constaté aux Etats-Unis que 3277 détenus répartis sur 4 prisons différentes ont été testés positifs mais que 96% d’entre eux n’ont présenté aucun symptôme.

https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-prisons-testing-in-idUSKCN2270RX

Or en théorie, nous devrions avoir un panel de malades entre 18 ans et 70 ans, comportant une sur-représentation d’afro-américains. Par ailleurs, l’état de santé général de ces détenus ne devrait pas être particulièrement bon. Compte tenu du fait que les Afro-américains de New-York ne semblent toutefois pas particulièrement épargnés par l’épidémie, nous pouvons conjecturer qu’il existe une sorte d’écosystème pénitentiaire particulier.

Or l’un des points communs de tous ces détenus est qu’ils ont a priori le même régime alimentaire et doivent donc présenter un profil de microbiote similaire.

Or la particularité de l’alimentation carcérale est d’être volontairement équilibrée, assez pauvre en graisses et en calories.

Voilà ce qui est écrit sur Wikipedia : « typical menus are designed to be low-sugar, low-salt, and to contain a moderate amount of calories ».

Nous avons compulsé également quelques articles de presse qui tendent à montrer que les détenus ne mangent pas à leur faim, ce qui occasionnent des mouvements de protestations.

https://www.themarshallproject.org/2015/07/07/what-s-in-a-prison-meal

Cela reste à démontrer formellement en étudiant les repas mais on peut émettre cette hypothèse.

Nous conjecturons donc qu’il existe une probabilité non négligeable que ces personnes aient un microbiote plutôt riche en Prevotella Copri de types C et/ou D, à l’instar des pays pauvres non industrialisés.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4828855/

Cela correspond donc bien avec notre hypothèse.

· Autres exemples de Cluster de patients asymptomatiques

Plus généralement, la littérature rapporte de nombreuses études comportant des échantillons locaux visant à évaluer les asymptomatiques.

Ce qui frappe c’est la variance entre les écarts constaté entre 18% et 80%.

https://www.cebm.net/covid-19/covid-19-what-proportion-are-asymptomatic/

Seule une approche prenant en compte les écosystèmes peut permettre de comprendre cela.

Cela conforte la piste bactérienne.

 

III. Scénario d’infection générale du Covid-19 sous l’influence de Prevotella

A. Les Prevotella peuvent également expliquer les manifestations du Covid-19 observées sur la chaine d’hémoglobine

Certaines Prevotella sont notoirement impliquées dans des infections localisées comme les parodontites.

Elles semblent s’approvisionner en fer en liant l’hémoglobine.

Cela a notamment été décrit pour Prevotella Nigrescens. Le fer est en effet un substrat essentiel aux bactéries.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3351957/

Si la famille des Prevotella est surexprimée dans le cadre d’une infection Covid-19, Prevotella risque grandement d’aggraver les effets dus à l’appauvrissement en apport en oxygène causés par l’infection pulmonaire.

Autrement dit, il se pourrait bien l’hémagglutination observée dans le Covid-19.

 

B. La Prevotella Copri est connue pour exercer une action inflammatoire sur l’épithélium

La bactérie Prevotella Copri est également connue pour son effet inflammatoire sur l’épithélium intestinal. Prevotella Copri stimule les cellules épithéliales qui produisent de l’interleukine IL-6, l’interleukine IL-6 étant connue pour avoir une action inflammatoire.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5506432/

Or l’équipe suisse du Professeur Ruschitzka décrit la Covid-19 comme une inflammation généralisée de l’épithélium.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30937-5/fulltext

Selon le Professeur Ruschitzka, le Covid-19 devrait même être renommé « Covid épithélial » car il provoque des inflammations de tous les tissus de l’épithélium.

L’hypothèse que nous émettons donc ici c’est que le virus active indirectement les capacités inflammatoires des Prevotella.

 

Conclusion :

L’aspect inflammatoire provoqué par le Covid-19 sur l’épithélium serait donc la résultante d’une interaction avec la bactérie Prevotella et plus précisément une de ses séquences pathogènes.

De façon plus globale, il se pourrait que Prevotella soit l’un des déterminants principaux des infections bactériennes des cas sévères du Covid-19.

Cet aspect bactérien permet de mieux comprendre le profil épidémiologique très diversifié que l’on observe.

Globalement, l’épidémie touchera plus violemment les pays dit modernes et occidentalisés.

Ce modèle s’il est validé permettrait d’identifier les personnes à risques par des études bactériennes sur les colonies de Prevotella.

Il permet également d’entrevoir de pistes de traitement prophylactique à base de probiotiques pour modifier la prévalence des Prevotella et la faire diminuer.

Il permet aussi d’envisager des traitements antibiotiques ad-hoc visant les Prevotella (antibiotiques visant les bactéries anaérobie gram négatives plus généralement).

Il est intéressant de noter que les bactéries Prevotella peuvent également avoir une action pathogène plus prononcée au contact d’autres bactéries.

Il est donc urgent de dresser un tableau des bactéries aérobies pouvant interagir avec Prevotella.

Un traitement antibiotique associant des médicaments ayant des effets sur Prevotella et sur des bactéries aérobies semble envisageable.

Toutefois afin de ne pas développer des souches résistantes, il faudrait mieux cibler les bactéries en jeu pour une politique sanitaire efficace sur le long terme.

Cette approche permet également d’expliquer l’efficacité des traitements d’appoint pour contrôler le risque d’orage cytokinique lié à aux interleukines IL-6 comme le fait le Tocilizumab (ce médicament pourrait en plus permettre de contrôler la croissance des Prevotella sur le long terme et avoir également un effet prophylactique).

Si Prevotella et plus précisément Prevotella Copri était incriminé dans la Covid-19, cela pourrait également devenir un nouveau paradigme pour les industries alimentaires de pays industrialisés.

 

Remerciements :

Je tiens tout d’abord à remercier Bio Moon. Tout le mérite de cet article lui revient. Et si mes hypothèses s’avéraient justes, je tiens à préciser que c’est à lui et Sandeep Chakraborty que revient le mérite d’avoir trouvé la piste Prevotella et d’en avoir expliqué la plupart des mécanismes.

J’explique d’ailleurs ici toute notre odyssée collaborative.

https://medium.com/@igaalhanouna/destins-crois%C3%A9s-la-folle-histoire-de-la-premi%C3%A8re-th%C3%A9orie-globale-expliquant-les-m%C3%A9canismes-2f8b66be01e8

Je tiens également à remercier le lecteur pour avoir pris le temps de me lire.

Je sais que ce texte irritera les scientifiques professionnels car il ne respecte pas les codes préconisés par les revues scientifiques. Je vous prie de m’en excuser par avance. J’espère juste qu’il vous inspirera et vous donnera des idées en le contredisant.

J’invite par ailleurs tout le monde à s’emparer de toutes les sujets qui leur tiennent à cœur avec audace et sans peur de l’échec.

Peut-être que nos hypothèses sont fausses mais elles ont le mérite d’avoir été formulées sans crainte de nous tromper.

Nous ne sommes rien scientifiquement, et si nous nous trompons nous n’en serons pas ridicules pour autant.

La Science n’appartient à personne, c’est l’œuvre de l’Humanité.

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