La folle histoire du BCG ou une occasion à ne pas manquer

Il existe plusieurs arguments qui soutiennent l’espoir de la vaccination BCG dans la prévention des formes sévères de la Covid-19. Le BCG est le fruit d’une relation forte entre deux hommes (l’un vétérinaire, l’autre médecin). Plus de 100 ans après la découverte, la folle histoire du BCG démontre qu’il ne doit y avoir ni barrière, ni frontière entre la médecine et la science.

Par Laurent Lagrost

Laurent Lagrost est Directeur de Recherche à l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale. Il a dirigé le centre de recherche UMR1231 de l’Inserm et de l’Université de Bourgogne à Dijon et a coordonné le Laboratoire d’Excellence LipSTIC du Programme Investissements d’Avenir.

Trois mois déjà de lecture, de réflexion, d’écriture et de labeur avec mon Ami Didier Payen. Nous avons, avec nos textes dans Le Quotidien du Médecin et sur Mediapart, voulu alerter et nous avons transmis en temps réel les productions de notre petit laboratoire à idées. Elles ont été relayées dans de nombreux médias. Aux côtés de nos concitoyens, des malades, des familles et des personnels soignants, nous courons encore sous la mitraille de la Covid-19. Frères d’arme, quand l’un menaçait de flancher, l’autre l’a porté et a continué de courir jusqu’à la prochaine tranchée. Nous sommes biocompatibles et complémentaires du point de vue du champ thématique, assez large, qu’il est nécessaire de couvrir pour bien comprendre cette maladie nouvelle. Nous avons compris assez tôt que nous devrions faire face à un ennemi redoutable. Nous y avons consacré tout le temps nécessaire. Nos esprits scientifiques se sont formés en se réformant. Nous avons beaucoup lu, réfléchi, écrit et, donc, nous avons peu fréquenté les studios de radio et les plateaux TV.

Je me réveille ce lundi 30 mars 2020 avec la vague sensation que nous avons, enfin, été un peu utiles en ce bas monde de la Covid-19 en participant, à notre façon, au combat national. J’ai lancé le dimanche 29 mars sur Europe1 notre appel, celui de Didier Payen et de moi-même, à la communauté scientifique et médicale afin qu’elle s’interroge sur l’état de vaccination BCG parmi les patients sévères admis en réanimation, sur les raisons des différences de gravité en fonction des pays et des classes d’âge et sur l’hypothèse de la mémoire immunitaire BCG pour nous protéger des formes sévères et critiques de la Covid-19. L’idée avait en effet peu à peu germé dans nos têtes et dans d’autres. A l’unisson. Plus que jamais, l’union fait la force et je remercie vivement Patrick Cohen qui m’a généreusement ouvert son micro pour lancer « notre appel du 29 mars » comme me le dira quelques heures plus tard et avec humour Sylvain Thenault-Guérin. Il est l’arrière-petit-fils de l’immense Camille Guérin qui, avec Albert Calmette, a découvert et mis au point, il y a plus d’un siècle, le fameux BCG (vaccin bilié Calmette et Guérin).

Pour l’heure, je me réveille brutalement et à bout de souffle, comme chaque matin depuis près de trois mois. Toujours cette même sensation vertigineuse et oppressante, cet abîme immense au fond duquel, titubant et pantoufles aux pieds, je dois prendre garde à ne pas tomber dès le lever. Au réveil, je pensais, naïf, quitter ce monde du cauchemar, de la moiteur et du demi-sommeil des hallucinations. J’espérais que tout allait, instantanément, s’estomper et que le drame resterait aux rayons des songes et de l’imaginaire refoulé. Eh bien non. Rien n’y fait. Comme chaque matin, je suis de nouveau frappé par la violente réalité, celle de l’univers des malades, de la pandémie, des personnels soignants, de la crainte, de l’angoisse, du compteur macabre que je ne peux m’empêcher de relever, du nombre croissant et terrifiant de celles et ceux qui, dans la nuit, sont tombés au champ de l’horreur. Je ne m’y fais pas et je ne m’y ferai jamais. Puisque ça continue, il faudra que ça cesse…

Quelques bonnes nouvelles, enfin !

Mais, ce matin, la situation parait (un peu) différente. Je constate tout d’abord que notre appel sur Europe1 et notre billet du 28 mars 2020, publié sur le blog de Médiapart, « BCG et Covid-19 : comment soutenir votre système immunitaire? », ont été entendus, lus et relayés, en français, en anglais, en arabe, en vietnamien, en allemand... Il s’accompagne de plusieurs commentaires que je lirai plus tard mais dont un attire d’emblée mon attention. Un lecteur qui a compris le sens de notre appel m’invite à lire un article qui, m’indique-t-il, vient de paraître sur MedRxiv (lire « Med Archive », le serveur des rapports préliminaires pour les sciences de santé). Je me précipite pour télécharger le manuscrit en provenance d’une équipe de l’Institut de Technologie de New York : « Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study » par Aaron Miller et collaborateurs. De la sorcellerie ! Alors que Didier Payen et moi-même appelions à s’interroger sur l’inflammation et les fondements de l’immunité entraînée, sur l’intérêt du BCG pour combattre la Covid-19, sur la protection relative des formes graves chez les enfants, sur la nécessité de disposer des données brutes nécessaires au calcul statistique du lien entre tuberculose et Covid-19, d’autres, au même moment, conduisaient l’analyse chiffrée, celle-là même qui est maintenant disponible et sous nos yeux. Un merveilleux récit, un véritable poème ! En substance, chiffres à l’appui, les pays sans politique universelle de vaccination BCG (tels que les Etats-Unis et l’Italie) présentent, statistiquement et significativement, des formes de la Covid-19 plus sévères en comparaison aux pays qui ont, de longue date, mis en place des campagnes de vaccination avec le BCG (dont le Japon et le Brésil est-il indiqué dans l’article). Les pays qui n’ont mis en place la vaccination BCG universelle que récemment (comme l’Iran en 1984) montrent des taux élevés de mortalité, ce qui semble conforter l’idée que le BCG pourrait protéger la population âgée, si toutefois elle est vaccinée. Enfin, il en est déduit que la vaccination BCG pourrait constituer un outil potentiel et nouveau pour combattre la Covid-19.  

Une bonne nouvelle n’arrivant jamais seule, je reçois un message de la part de Sylvain Thenault-Guérin, accompagné de documents historiques et passionnants. Retour vers le futur…

 

La fabuleuse histoire du BCG et des familles Calmette et Guérin

Ce matin du 30 mars 2020, j’appelle Sylvain Thenault-Guérin au téléphone. Le contact est immédiat et chaleureux, le tutoiement aussi. De véritables retrouvailles ! Bien que ni lui ni moi n’ayons le souvenir de nous être jamais rencontrés… Nous sommes de la même génération et, aujourd’hui, habités par la même passion. Il nous semble que, depuis l’enfance, nous avons, malgré nos trajets différents, modelé les mêmes pâtes, construit les mêmes châteaux de sable et empilé les mêmes briques LEGO®. Mais ma collection de bandes dessinées est très loin de valoir la sienne ! Ainsi, il m’ouvre la porte de son temple, celui des familles Calmette et Guérin, pour une visite privée et guidée d’un des plus beaux monuments de France. Sylvain est donc l’arrière-petit-fils de l’immense Camille Guérin, vétérinaire, qui en collaboration avec Albert Calmette, médecin, mettra au point le BCG à travers une épopée extraordinaire. Vers 1905, Camille Guérin se passionne avec Albert Calmette pour l’étude de la tuberculose qui représente à cette époque un véritable fléau en France. Mais c’est en 1908, que Calmette et Guérin orientent leurs recherches sur la tuberculose vers l’étude d’un bacille bovin, cultivé sur pomme de terre, et additionné de bile de bœuf. Camille Guérin tenait la souche d’Edmond Nocard, son ancien professeur à l’école vétérinaire de Maison-Alfort. Le chemin du BCG d’Albert Calmette et de Camille Guérin sera parsemé d’embûches avec notamment la guerre 14-18. A tel point que le fantastique vaccin n’aurait bien pu ne jamais voir le jour et l’ingénieux projet ne jamais être porté à son terme. Comme indiqué sur le ticket d’entrée, virtuel, que me tend Sylvain : « on ne vaccine pas CONTRE le BCG, mais AVEC le BCG pour lutter CONTRE le bacille de la tuberculose (ou bacille de Koch) ». Qu’on se le dise et se le répète ! Je sais de quoi je parle, puisqu’il m’est arrivé moi-même de me tromper, hier encore dans mon interview sur BFMTV… Au-delà de la sémantique, cette précision martelée constitue à elle seule l’étape première et essentielle du parcours initiatique. Elle invite à laisser les lourds godillots, ceux de la marche au pas, de la pensée unique et de la certitude, sur le paillasson à l’entrée, pour pénétrer, pieds nus donc et avec l’esprit ouvert et dépouillé, dans l’univers de Camille Guérin et d’Albert Calmette. Au passage, il convient de souligner d’ailleurs que le tandem Calmette/Guérin (médecin/vétérinaire) en rappelle un autre, le tandem Pasteur/Roux (scientifique/médecin). D’ailleurs, tous ceux-là forment une grande famille, une dynastie même, les uns ayant été les élèves et les héritiers des autres. Ces lignages ont valeur de modèles et témoignent que, lorsque la science s’intéresse à la médecine et que la médecine fait de la science dans un partenariat respectueux, les découvertes se nourrissent des différences qui, plutôt que de diviser, rassemblent et cristallisent. La recherche translationnelle est essentielle, l’interdisciplinarité est son alliée et l’amitié des hommes en est la clé. Ce que me raconte ce matin Sylvain Thenault-Guérin, d’une voix posée, chaleureuse et passionnée, c’est bien et avant tout une aventure humaine, qui s’est nourrie de l’amitié et du respect peu à peu tissés entre deux hommes, l’un médecin de marine Albert Calmette et l’autre vétérinaire Camille Guérin, animés par une noble cause : la lutte contre la tuberculose. Aujourd’hui, elle bascule au-delà.

 

BCG et Covid-19 : une drôle d’idée ?

Le BCG est constitué de bacilles bovins vivants mais atténués. D’ailleurs, le principe s’applique à d’autres vaccins, notamment celui de la rougeole, qui pourraient également, peut-être demain, présenter un intérêt dans le cadre de la lutte contre les formes sévères de la Covid-19. Si le BGC a été inventé pour lutter contre la tuberculose, ses propriétés anti-infectieuses sont assez larges et il a d’ores et déjà montré des propriétés prometteuses pour combattre d’autres maladies infectieuses, des maladies auto-immunes et, même, certains cancers comme le cancer de la vessie. Et pourquoi pas la maladie Covid-19 ?

En première analyse, l’attelage BCG/Covid-19 peut sembler un peu paradoxal, hétéroclite même. En effet, le bacille de la tuberculose n’est-il pas une bactérie alors que le SARS-CoV-2 à l’origine de la maladie Covid-19 est un virus ? Et pourtant. Si on parle bien d’un virus, on a affaire, au final et pour les forme sévères et critiques de la Covid-19, à une maladie inflammatoire. Dans ce contexte, le vaccin BCG pourrait préparer notre système immunitaire en lui donnant un coup de pouce.

Bienvenue dans ce monde extraordinaire et nouveau : celui de l’immunité entraînée ou « trained immunity ». Elle correspond à la capacité de nos cellules immunitaires à apprendre et à mémoriser. Comme dans un conflit armé, les belligérants préparent la riposte. Contre la Covid-19, la riposte est la réponse inflammatoire de l’hôte, c’est-à-dire notre propre réponse inflammatoire. Ce thème est très cher à Didier Payen, Professeur d’Anesthésie-Réanimation, qui a consacré toute sa carrière à ce domaine essentiel. Comme nous avons pu le dire et l’écrire ensemble, la réponse inflammatoire doit être à la fois efficace et proportionnée. Elle doit être également de qualité, avec la production des bonnes molécules et des signaux chimiques appropriés : les fameuses cytokines. Il semblerait qu’une vaccination BCG puisse être de nature à préparer et envoyer les bons signaux. Ils portent les noms, un peu barbares, d’Interféron gamma ou bien encore d’Interleukine-1beta. La vaccination BCG pourrait nous aider à mieux orchestrer et contrôler cette réponse inflammatoire de l’hôte, c’est-à-dire NOUS. Il permettrait d’apprendre à mieux combattre, comme dans un exercice militaire. Un exercice militaire préparé en temps de paix pour combattre l’ennemi efficacement en temps de guerre.

 

La réponse inflammatoire : amie ou ennemie ?

N’avions-nous pas entendu aux premiers jours de la Covid-19 qu’il ne fallait surtout pas toucher à l’inflammation et éviter de prendre des médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) tels que l’aspirine ou l’ibuprofène ? Ce point est crucial. Il faut bien comprendre en effet que la composante inflammatoire de l’infection est essentielle puisqu’elle permet notamment, et dans une première étape, de contrer la réplication et la multiplication du virus. Mais elle peut devenir redoutable, et elle est redoutée, lorsqu’elle devient exacerbée dans les formes sévères et critiques de la maladie.  D’où l’intérêt de l’immunité entraînée ou comment apprendre à notre système immunitaire à contrôler ses impulsions.

Bonne nouvelle : il n’existe pas un seul, mais plusieurs arguments qui entretiennent raisonnablement l’espoir que lève la vaccination BCG dans la prévention des formes sévères de la Covid-19. Pas un faisceau de preuves à ce stade néanmoins, mais des éléments rationnels tout de même. Si la vaccination BCG n’est plus obligatoire depuis 2007 dans notre pays, elle demeure recommandée, notamment dans certaines zones géographiques, et a été encore largement pratiquée au cours des dernières années. On estime que la mémoire immunitaire persiste pendant 15 à 20 ans, ce qui signifie que l’on peut raisonnablement considérer qu’une majorité des enfants et des jeunes adultes de notre pays ont une couverture vaccinale BCG efficace. Chez ceux-ci les formes sévères de la Covid-19 nécessitant une réanimation sont rares. Heureusement. En revanche, on peut concevoir que certains de nos ainés ont parfois été vaccinés et immunisés il y a longtemps, il y a plusieurs décennies parfois. Ce sont eux qui développent les formes les plus sévères de la maladie Covid-19. Au passage, nous aurions ici une explication à cette énigme qui plane depuis le début de cette crise sanitaire : pourquoi les jeunes gens semblent-t-ils en majorité protégés des formes sévères ?

Un autre point très troublant, déjà évoqué dans le précédent billet : en Lombardie, les ressortissants hors UE qui rejoignent le territoire européen (et qui sont vaccinés à leur arrivée), sembleraient, même infectés, être considérablement moins nombreux dans les services de réanimation des hôpitaux. C’est troublant et mérite d’être confirmé, comme dans nos hôpitaux d’ailleurs. Ça collerait bien avec cette notion d’immunité croisée et d’immunité entraînée. Entraîner par le vaccin BCG pour combattre la Covid-19.

Enfin, il convient à nouveau de garder à l’esprit la disparité géographique de la Covid-19, et surtout de sa gravité, comme exposé ci-dessus.

 

Sur la piste du BCG

Dans plusieurs pays, des essais de vaccination BCG pour prévenir les formes sévères de la Covid-19 sont en cours. Ces études incluent principalement les personnels soignants : aux Pays-Bas à l’Université de Radboud et à Utrecht, à l’Institut Max Plank à Gottingen en Allemagne, ainsi qu’à l’institut médical Murdoch à Melbourne en Australie. En France, des études se mettent aujourd’hui en place à l’Institut Pasteur de Lille avec le Professeur Camille Locht qui est un des tous meilleurs experts internationaux de la vaccination et de l’immunité entraînée. Comme, en France, il a été pratiqué une politique vaccinale BCG universelle pendant de nombreuses années, il conviendrait, sans attendre et assez simplement, de faire un état des lieux de la situation sur le terrain et regarder au cas par cas qui a une couverture BCG encore efficace et qui n’en a pas, notamment parmi les patients sévères qui sont en soins intensifs. Enfin, il convient de rappeler que, en France, les personnels soignants sont, en théorie, tous vaccinés.

Pour l’heure, les courbes de décès de l’Italie et de la France semblent comparables, avec seulement une légère tendance au décalage sur les derniers jours. Les courbes et les tendances vont-t-elles évoluer dans les prochains jours et les prochaines semaines ?

Dans un contexte de pénurie de vaccin BCG, la France doit se préparer et se préoccuper des stocks et de l’absence de production sur le territoire de ce vaccin français. En effet, si l’hypothèse se révélait exacte, il faudrait pouvoir répondre à la demande des médecins et du grand public. Ne répétons pas la problématique des masques et des tests.

Le BCG a donc voyagé dans le temps. Il est le fruit d’une relation forte entre deux hommes (l’un vétérinaire, l’autre médecin). Plus de 100 ans après la découverte, la folle histoire du BCG est un exemple emblématique et démontre de façon magistrale qu’il ne doit y avoir ni barrière, ni frontière entre la médecine et la science.

 

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