L’obésité, facteur de risque des formes sévères de la Covid-19. Pourquoi ?

L’obésité augmente la mortalité, la sévérité et les complications de la Covid-19. La vaccination BCG et l'immunité entraînée pourraient-elles éduquer les macrophages résidents du tissu adipeux afin de bloquer les conséquences délétères de l’obésité sur la résistance et la survie face au SARS-CoV-2 ?

 

Par Laurent Lagrost et Valérie Deckert.

 

Obésité et Covid-19

Dans le cadre de la Covid-19, on aurait probablement tort de considérer l’obésité comme une simple comorbidité parmi d’autres. En effet, tout porte à penser que l’obésité est un facteur de risque majeur des formes critiques et mortelles de la Covid-19. Le diabète et l’hypertension semblent encore ajouter au risque. Des études anciennes, par exemple à l’occasion de la grippe asiatique entre 1957 et 1960, ou encore de la grippe de Hong Kong en 1968, avaient déjà rapporté que l’obésité et les maladies métaboliques comme le diabète augmentaient la mortalité, la sévérité et les complications de la maladie virale (1). Ces données sont essentielles et ont une portée de santé publique majeure puisque près de la moitié des populations des pays industrialisés sont obèses ou en surpoids. Les données récentes sont alarmantes, avec 7 fois plus de formes sévères de la Covid-19 nécessitant une ventilation mécanique chez les sujets obèses par rapport aux sujets minces dans la même classe d’âge (Etude des équipes du CHU, de l’Inserm et de l’Université de Lille, publiée le 9 avril 2020 dans la revue Obesity) (2). Face à la Covid-19, les sujets obèses ou en surpoids méritent une attention toute particulière, ce qui a été récemment confirmé par le Ministère de la Santé.

 

Le tissu adipeux : de quoi s’agit-il ?

La fonction principale du tissu adipeux est de stocker et gérer des acides gras dans le but de les déstocker quand le besoin de l’organisme se fait sentir. Ainsi, en période de jeûne, en l’absence de nutriments énergétiques ou tout simplement en phase inter-prandiale, le tissu adipeux, véritable réservoir à carburant, va fournir à l’organisme l’énergie dont il a besoin en déstockant les graisses qu’il renferme. L’obésité se caractérise par l’hypertrophie de ce tissu adipeux. S’il est principalement constitué d’adipocytes de grande taille stockant de grandes quantités de lipides, il contient également des cellules immunitaires en grand nombre, principalement les macrophages (3). Ces derniers sont la source de signaux inflammatoires et d’espèces réactives de l’oxygènes (radicaux libres, ions oxygénés et peroxydes) potentiellement délétères. Ainsi, au-delà de la masse, c’est la composition cellulaire et moléculaire du tissu adipeux, en particulier l’infiltration de cellules immunocompétentes, qui déterminerait la pathogénicité et le risque liés à l’obésité.

 

Cellules immunitaires inflammatoires et obésité

Au cours des dernières années, des analyses à la fois morphologiques et génétiques du tissu adipeux ont donc révélé la présence de cellules immunitaires, tout particulièrement les macrophages, entourant les adipocytes. Ces cellules immunitaires participent à une inflammation chronique et il a été montré que des modèles de souris avec un déficit génétique de l’immunité et de l’inflammation ne montrent pas, ou moins, d’anomalies métaboliques qui sont à l’origine de la pathogénicité et de l’élévation de la mortalité liées à l’obésité. Il est aujourd’hui reconnu et admis que les sujets obèses présentent une altération des réponses immunitaires innées et acquises, en association avec un statut inflammatoire chronique et à bas bruit. L’activation, la maturation et la fonctionnalité des macrophages, ainsi que des lymphocytes B et T, sont affectées par l’obésité (3). L’inactivité physique et la résistance à l’insuline des sujets obèses pourraient également contribuer à une dysrégulation de la réponse immunitaire contre les agents infectieux.

 

Les données récentes

Le virus SARS-CoV-2, à l’origine de la maladie Covid-19, montre une très forte affinité pour l’ACE2 (angiotensin converting enzyme 2), de l’ordre de 10 à 20 fois supérieure à celle précédemment rapportée pour le SARS-CoV-1 de 2002-2003. Ce point nous avait d’ailleurs très tôt préoccupés et avait contribué à notre message d’alerte dans notre article du Quotidien du Médecin du 6 mars 2020 (« La Covid-19 est un réel danger ! »), lancé avec le Professeur Didier Payen. Aux dernières nouvelles, il semblerait que l’ACE2 soit exprimée à un niveau particulièrement élevé dans le tissu adipeux (4). Une alerte supplémentaire qui conduit à considérer le tissu adipeux comme un réservoir potentiel à virus SARS-CoV-2. Enfin, la surexpression de l’ACE2 au décours du traitement par certains anti-hypertenseurs (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et inhibiteurs de son récepteur AT1-R) vient encore renforcer le lien de causalité et la crainte.

Notre équipe Inserm du centre de recherche UMR1231 et du LabEx LipSTIC (Programme Investissements d’Avenir) à Dijon a récemment mené une étude soutenue par le Fonds Unique Interministériel et les collectivités territoriales, en partenariat avec le pôle de compétitivité Vitagora et des partenaires industriels (Lara-Spiral et Senagral). De façon interventionnelle, nous avons réussi à manipuler et modéliser chez la souris deux types de tissus adipeux. L’un, inflammatoire et gorgé de cellules immunocompétentes chez les souris obèses nourries avec un régime riche en graisses et en sucres était associé à une diminution de la durée de vie par rapport à des souris témoins maigres. L’autre, sans cellules immunocompétentes infiltrées et avec peu d’oxydation et d’inflammation chez les souris soumises au même régime obésogène mais supplémenté avec une formulation complexe d’antioxydants à base de polyphénols végétaux était associé à une durée de vie normale (travaux publiés dans Scientific Reports en juin 2019) (5). A masse corporelle égale, nous avons ainsi observé chez les souris obèses que le profil d’expression génique, ainsi que la composition cellulaire et moléculaire du tissu adipeux avaient un impact direct sur la santé et la longévité des animaux. Alors que dans nos études la composition du tissu adipeux, et en particulier le nombre de macrophages entourant les adipocytes, a été manipulée au long cours avec une supplémentation d’antioxydants, pourrait-il être envisagé de modifier la réactivité des cellules pro-inflammatoires résidentes par un autre moyen ? Et voici donc que resurgit le concept de la vaccination et de l’immunité entraînée ou éduquée, la fameuse « trained immunity ».

 

Les pistes de travail

Eduquer les macrophages résidents du tissu adipeux afin de bloquer les conséquences délétères de l’obésité sur la résistance et la survie face au SARS-CoV-2 et à la Covid-19. Telle est la question. Ce n’est pour l’heure qu’une hypothèse de travail mais les perspectives sont immenses. L’éducation de notre système immunitaire, possiblement avec la vaccination BCG telle qu’évoquée précédemment dans nos articles, pourrait-elle aider à contenir la réponse inflammatoire exacerbée des macrophages résidents du tissu adipeux ? Pourrait-elle contribuer à diminuer les formes sévères et mortelles de la Covid-19 qui sont anormalement et dramatiquement plus fréquentes chez des patients avec un indice de masse corporelle élevé ? Alors que l’acquisition d’une mémoire immunitaire entraînée a initialement été décrite pour les lymphocytes et les cellules Natural Killer, les études les plus récentes suggèrent que les capacités d’apprentissage, suite à la vaccination, seraient également bien réelles pour les monocytes et les macrophages. Aujourd’hui, nous manquons clairement de données dans ce domaine. Un domaine qui mérite donc d’être exploré par la communauté des chercheur(e)s. A leur bon coeur…

 

Laurent Lagrost est Directeur de Recherche à l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale. Il a dirigé le centre de recherche UMR1231 de l’Inserm et de l’Université de Bourgogne à Dijon et a coordonné le Laboratoire d’Excellence LipSTIC du Programme Investissements d’Avenir.

Valérie Deckert est Chargée de Recherche à l’Inserm, membre de l’UMR1231 et du LabEx LipSTIC, et spécialiste des modèles pré-cliniques d’étude des maladies.

 

Références

1 - Luzi L, Radaelli MG. Influenza and obesity: its odd relationship and the lessons for COVID-19 pandemic. Acta Diabetol. 2020 Apr 5. doi: 10.1007/s00592-020-01522-8. [Epub ahead of print]

2 - Simonnet A, Chetboun M, Poissy J, Raverdy V, Noulette J, Duhamel A, Labreuche J, Mathieu D, Pattou F, Jourdain M; Lille Intensive Care COVID-19 and Obesity study group. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) requiring invasive mechanical ventilation. Obesity (Silver Spring). 2020 Apr 9. doi: 10.1002/oby.22831. [Epub ahead of print]

3 - Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112:1796-808.

4 – Kassir R. Risk of COVID-19 for patients with obesity. Obes Rev. 2020 Apr 13. doi:10.1111/obr.13034. [Epub ahead of print]

5 - Aires V, Labbé J, Deckert V, Pais de Barros JP, Boidot R, Haumont M, Maquart G, Le Guern N, Masson D, Prost-Camus E, Prost M, Lagrost L. Healthy adiposity and extended lifespan in obese mice fed a diet supplemented with a polyphenol-rich plant extract. Sci Rep. 2019;9:9134.

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