BCG et Covid-19: comment soutenir votre système immunitaire?

Difficile à comprendre et à admettre, mais le même agresseur, le virus SARS-CoV-2, peut soit cohabiter avec nous, soit nous rendre malade et même nous tuer ! La mémoire immunitaire, notamment au BCG ou à la tuberculose, pourrait-elle contribuer à diminuer les formes sévères ou critiques de la Covid-19, aujourd’hui admises en nombre croissant à l’hôpital ?

Par Laurent Lagrost et Didier Payen

Laurent Lagrost est Directeur de Recherche à l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale. Il a dirigé le centre de recherche UMR1231 de l’Inserm et de l’Université de Bourgogne à Dijon et a coordonné le Laboratoire d’Excellence LipSTIC du Programme Investissements d’Avenir.
Didier Payen est Professeur Emerite à l 'Université Paris 7 et Professeur d’Anesthésie-Réanimation. Il a été Chef du Service d'Anesthésie-Réanimation de l’Hôpital Lariboisière à Paris.

« Nous sommes en guerre ». L’adéquation de cette formule aux évènements que nous vivons a été largement discutée cette dernière semaine. Les puristes érudits souhaitaient la réserver strictement à une lutte armée entre états, entre peuples belligérants. Nous avons connu les mêmes querelles sémantiques avec le « confinement » auquel, entendait-on, il était préférable de lui substituer l’expression « distanciation sociale ». Jugée à son tour comme trop stigmatisante, il fut tenté de lui substituer l’expression «distanciation physique » . Plus tôt encore, nous connûmes des errances entre celles et ceux « qui y croyaient » et celles et ceux « qui n’y croyaient pas ». Ce débat fut, lui aussi, largement stérile. Malheureusement.

De fait, la Covid-19 est bien un conflit armé dans lequel les soignants ont remplacé les troupes en première ligne, les masques les casques lourds et les respirateurs les chars d’assaut. La Covid-19 est également un conflit physiologique, une lutte acharnée entre un attaquant (le virus SARS-CoV-2) et l’hôte (c’est-à-dire, nous). La réponse de l’hôte contre un signal de danger est un processus physiologique complexe qui a fait l’objet de nombreux travaux scientifiques ces dernières décennies. La composante inflammatoire de notre organisme est tout particulièrement importante, à la fois essentielle (puisqu’elle permet de contrer et d’éliminer le virus) et redoutable (puisque, quand elle est exacerbée et devient incontrôlée, elle peut conduire au décès des patients).

Difficile à comprendre et à admettre, mais le même agresseur, le virus SARS-CoV-2, peut soit cohabiter avec nous, soit nous rendre malade et même nous tuer ! Les enfants infectés par le SARS-CoV-2 sont peu malades alors qu’ils peuvent être des vecteurs importants. A l’inverse, des sujets âgés peuvent présenter des formes sévères et critiques de la Covid-19 avec une charge virale relativement faible. De plus, les nombreuses co-morbidités ou facteurs de risque peuvent diminuer encore la capacité de tolérance ou de lutte vis-à-vis de l’agent infectieux. Pourquoi ? La réponse à cette question est fondamentale car elle peut éclairer de nouvelles pistes thérapeutiques.

En virologie et en infectiologie, face à un nouveau virus tel que le SARS-CoV-2, le réflexe de la médecine consiste à identifier l’ennemi, puis à le combattre puisqu’il est l’origine de tous les maux. Ainsi, dans le contexte de la Covid-19, la culture et la tradition pasteuriennes conduisent à solliciter l’immunité acquise en mettant en chantier, sans attendre, la mise au point d’un vaccin. En parallèle, différents traitements anti-viraux sont testés, seuls ou en cocktail. Cette démarche académique est indispensable. Elle parait logique puisque le virus SARS-CoV-2 est bien la cause de la maladie Covid-19. Donc, terrasser le premier devrait conduire à bloquer l’apparition de la seconde. Cependant, nos concitoyens ont été avertis qu’il faudra au minimum dix-huit mois pour aboutir à la mise au point et production d’un vaccin, et les traitements anti-viraux, seuls ou en combinaison, n’ont pour l’instant rien produit de très convaincant. Ainsi, le Docteur Philippe Klein, Médecin-Chef en poste à Wuhan tout au long de la crise dans la province de l’Hubei, a lancé un appel poignant. Il a exhorté la France et le Monde à appliquer sans retard et sans réserve la méthode chinoise pour combattre et vaincre la Covid-19. Il s’agit de combiner un confinement strict à une méthode de dépistage systématique des sujets positifs, afin de les identifier et de les isoler. C’est ce à quoi nous avions nous-même appelé à travers notre article fondateur publié dans Le Quotidien du Médecin le 6 mars 2020 : « La Covid-19 est un réel danger ». Nous avons ensuite renouvelé et relayé l’appel, notamment dans l’article « Tester, tester, tester : cap ou pas cap ? » du 18 mars 2020, ou encore «Il faut passer la vitesse supérieure : confinement total et identification/isolement des français infectés» du 20 mars 2020. Dans l’état actuel des choses, et dans le contexte qui est le nôtre, il semble en effet, en première analyse, n’exister aucune méthode alternative puisque tous les traitements envisageables et disponibles pour éradiquer le virus ont été vains, pour une large part et pour l’instant.

Le virus attaque, la réponse inflammatoire tue

La méthode chinoise n’est appliquée que partiellement dans notre pays. Le confinement n’est pas aussi drastique que le prônait la recette chinoise du Docteur Klein et le dépistage massif tarde encore, en attente de la mise en place de méthodes simples et praticables pour le plus grand nombre. Plus de deux mois déjà que nous travaillons tous les deux en collaboration et en fraternité pour lire la littérature internationale, nous en nourrir et conduire ensemble une analyse la plus rigoureuse possible des données parfois contradictoires. A l’instar du philosophe Gaston Bachelard, nos esprits scientifiques naïfs à la Covid-19 se sont peu à peu formés en se réformant. Ce que nous savons aujourd’hui ? C’est que, bien que nous ayons beaucoup appris, nous savons encore bien peu de choses… Dans notre parcours initiatique au pays de la Covid-19, nous avons, l’un avec l’autre, décidé de rassembler nos efforts et de concentrer notre intérêt sur la compréhension de la maladie, son étiologie et ses conséquences redoutables, plutôt que sur le virus SARS-CoV-2 qui, lui, habite le domaine immense de l’infiniment petit.

Dès notre article du Quotidien du Médecin du 6 mars 2020, nous nous interrogions déjà sur « l’origine de l’hétérogénéité de la réponse des individus face à ce virus, entre l’absence de symptôme et la survenue d’un état grave potentiellement mortel ». Cette question suggérait « l’impérieuse nécessité de connaitre la réponse inflammatoire de l’hôte à l’antigène viral ». Dans notre article du 17 mars 2020, nous invitions à « ne pas confondre infection et inflammation ». Nous poursuivions en indiquant que « la compréhension de l’inflammation au cours du sepsis pourrait constituer une des clés de la prise en charge des patients souffrant de Covid-19 ». En d’autres termes, si le SARS-CoV-2 est à l’origine de l’attaque, c’est bien la réponse inflammatoire de l’hôte qui tue. Plusieurs personnels soignants en première ligne l’ont confirmé ces derniers jours. 

Poursuivant cette piste, notre exploration systématique de la littérature nous a conduit récemment à dénicher ce qui pourrait se révéler être une pépite, un nouvel espoir qui, selon nous, devrait mériter toute l’attention. Ainsi, une étude qui démarre cette semaine aux Pays-Bas sous la conduite du Professeur Mihai Netea (infectiologue du Centre Médical de l’Université de Radboud), en collaboration avec le Professeur Marc Bonten (épidémiologiste et microbiologiste du Centre Médical Universitaire d’Utrecht), évaluera dans une étude randomisée contre placebo si le vaccin BCG (vaccin bilié de Calmette et Guérin) peut stimuler le système immunitaire de façon à réduire la survenue des formes sévères et critiques de la Covid-19 chez 1000 personnels soignants inclus. Quel sont les fondements de cette stratégie ? La cuti-réaction tuberculinique ou l’intradermoréaction pourraient-elles constituer une nouvelle méthode d’évaluation du risque de complication de la Covid-19 ? La vaccination BCG, âgée de bientôt un siècle, émergerait-elle, miraculeusement, comme une nouvelle bouée de secours ?

Le boost selon l’Université de Radboud

Nous devons l’annoncer d’emblée, pour écarter toute méprise : la vaccination BCG ne pourra probablement pas avoir d’effet direct, selon le bon vieux principe de la reconnaissance antigène-anticorps, mais « seulement » des effets secondaires positifs. Bienvenue dans le monde merveilleux de la « trained immunity » (l’immunité entraînée) ou comment peut-être tirer profit de la mémoire du système immunitaire inné dans la prévention des formes sévères de la Covid-19.

Comme il vient d’être publié le 23 mars 2020 dans le prestigieux Science, l’étude des Professeurs Netea et Bonten vient de démarrer. Elle a pour objectif d’apporter une preuve clinique de l’intérêt de stimuler le système immunitaire par le BCG pour combattre l’infection au SARS-CoV-2 responsable de la Covid-19. La même approche a été choisie par le Max Planck Institute à Gottingen an Allemagne pour vacciner des personnels soignants dans plusieurs centres de réanimation. Dans la crise sanitaire qui nous frappe avec une violence inouïe, le BCG pourrait ainsi préparer le système immunitaire des patients afin de leur fournir un arsenal pour combattre des agents pathogènes au sens large et le virus de la Covid-19 en particulier. Des premiers résultats sont attendus dans quelques semaines, à quelques mois, ce qui parait évidemment bien long dans l’urgence qui est aujourd’hui la nôtre. L’appel à la mobilisation des immunités innées et entraînées ouvrira probablement de nouveaux débats, notamment d’un point de vue éthique. Si cette hypothèse était jugée suffisamment solide par les experts, devrait-t-on attendre les résultats définitifs avant de vacciner ? Si un effet positif se faisait rapidement jour, avec une diminution sensible des formes sévères chez les sujets vaccinés BCG, serait-t-il alors acceptable de mener l’étude néerlandaise à son terme compte tenu alors de la perte de chance des participants du groupe placebo ? 

En attendant, des rationnels qui entretiennent l’espoir

Le vaccin BCG est un produit complexe sur le plan moléculaire puisqu’il est préparé à partir d’une souche atténuée de bacille bovin. Il est administré aux enfants au cours de leur première année de vie dans la plupart des pays du monde. La mémoire du système immunitaire perdure alors sur une période estimée entre 15 et 20 ans. L’obligation de vaccination a été stoppée dans notre pays en 2007 et on ne dispose pas aujourd’hui de résultats de Cutie réaction au sein de la population. Nous nous posons ainsi les questions suivantes, tenant compte de la mise en place récente de l’étude néerlandaise : une Cutie réaction pourrait-elle reprendre du service et être pratiquée pour évaluer et prédire le risque de complications de la Covid-19 chez les sujets infectés ? Les citoyens adultes français qui sont vaccinés avec le BCG, notamment pour des raisons de séjour à l’étranger dans des pays à risque, font-ils des formes sévères de la Covid-19 ?

Comme nous l’avons déjà relaté dans notre article « Guerre contre le Coronavirus- Baptême du feu », publié le 17 mars 2020 dans le Quotidien du Médecin, nous avons tous deux une affection profonde pour l’Italie et pour son peuple. L’Italie a été touchée de plein fouet, une dizaine de jours avant la France. Elle a valeur d’exemple. Nous avons l’un comme l’autre de nombreux amis italiens et l’un de nous a vécu une année entière en Italie entre 2018 et 2019. Depuis le début de la crise sanitaire, nous sommes en permanence en contact avec nos amis et nos collègues italiens. Nous partageons et vivons la même douleur. Ils n’ont jamais cessé de nous prévenir et de nous nourrir de leurs expériences et de leurs erreurs face à la Covid-19.

Ainsi, quelle ne fut pas notre surprise de voir passer récemment un message sur les réseaux sociaux italiens indiquant que les ressortissants hors UE de Lombardie ne présenteraient pas de formes sévères et d’atteintes pulmonaires, seulement des symptômes grippaux « classiques » lorsqu’ils sont infectés par le SARS-CoV-2. Comme les français, les italiens ne sont plus vaccinés contre la tuberculose. La perte d’immunité pourrait concerner tout particulièrement les personnes âgées qui, parfois, non pas été vaccinées avec le BCG depuis plus de 40 ans. Les ressortissants non-UE de Lombardie ont eux tous reçus une couverture vaccinale contre la tuberculose comme exigée à l’entrée sur le territoire. Ce témoignage a été classé au rang des fake news par certains experts qui ont indiqué qu’il ne pouvait y avoir aucun lien puisque le SARS-CoV-2 est un virus alors que le BCG est une bactérie. Et pourtant. L’hypothèse de cette cause commune pour lutter contre la tuberculose et la Covid-19 interpelle. Elle est extrêmement troublante et invite à confirmer d’urgence la réalité ou non de ces données dans notre pays. Cette recherche a peut-être déjà été conduite, mais nous n’en avons pas connaissance à l’instant où nous écrivons ces lignes.

Comme les enfants français, les enfants italiens ne tombent pas, ou très peu, malades. Ne seraient-ils donc pas protégés, par leur vaccination BCG encore efficace, contre les formes sévères de la Covid-19 ? Il est bien sûr encore trop tôt pour l’affirmer mais cette observation porte tout de même à réfléchir. 

Un autre élément troublant repose sur la disparité géographique de la Covid-19 et, surtout, sur la disparité des ratios nombre de décès/nombre de cas pour chaque pays. Nous avions déjà évoqué ce point sous un angle concernant la saisonnalité et la différence de climat entre l’hémisphère nord et l’hémisphère sud. Un élément nouveau et additionnel pour mieux comprendre la réalité des chiffres serait maintenant de considérer l’incidence de la tuberculose et/ou la couverture vaccinale (cf carte des nouveaux cas de tuberculose à travers le monde fournie par l’OMS) en regard du nombre de cas et de décès (tels que disponibles en ligne sur le site de la Johns Hopkins University). C’est ce que nous avons fait et les résultats sont pour le moins troublants.

La Chine et d’autres pays d’Asie (Corée du sud, Taiwan, Singapour) ont été touchés plus tôt par la Covid-19, ont réussi à mettre en place des dispositifs de confinement/dépistage efficaces et ont démontré leur capacité à contrer la Covid-19. Il nous semble donc nécessaire de considérer ces pays à part dans le contexte de l’hypothèse qui nous préoccupe ici. Pour les autres pays, notamment l’Afrique (en particulier l’Afrique du sud), la sévérité de la maladie, évaluée par exemple sur la base du taux de mortalité, semble beaucoup plus faible que ce qui est rapporté pour la plupart des pays européens. La prévalence de la tuberculose dans la population y est très élevée et les habitants des townships semblent très peu touchés par les formes critiques de la maladie. Ne disposant pas des données brutes nécessaires, il ne nous est, à l’instant, pas matériellement possible de conduire les calculs statistiques nécessaires.

Un appel

Ce texte a pour seul objet de poser une hypothèse qui découle de l’analyse exhaustive et objective des données actuellement disponibles et quelle qu’en soit la source : scientifique, médicale ou grand public. Ce texte n’est pas un message, encore moins une recommandation, mais un appel à approfondir les connaissances sur la réponse de l'hôte dans le cadre de la Covid et intervenir de façon adéquate. L’objectif et la récompense de ce travail seraient de susciter la curiosité et l’interrogation de la communauté scientifique et médicale afin qu’elle se saisisse librement de cette hypothèse et soit en capacité de la confirmer ou de l’infirmer. La mémoire immunitaire BCG pourrait-elle ainsi contribuer à diminuer le nombre des patients avec des formes sévères ou critiques, aujourd’hui admis en nombre croissant à l’hôpital ? Pourrait-elle constituer une piste raisonnable pour soutenir nos personnels soignants qui se battent avec un talent et un dévouement qui forcent l’admiration et la reconnaissance de la Nation ? Certes, avec cet entraînement du système immunitaire inné, la Covid-19 ne serait pas ainsi éradiquée, seulement atténuée. Mais sa férocité pourrait, peut-être, ainsi être enfin domptée. Nous lançons donc un appel à l’évaluation de ce qui nous semble pouvoir constituer une modalité plausible d’intervention thérapeutique. Aux dernières nouvelles, celle du vendredi 27 mars 2020, des chercheurs australiens de l’Institut Murdoch à Melbourne annoncent avoir entrepris de tester à une large échelle un vaccin utilisé depuis des décennies contre la tuberculose afin de déterminer s’il est en mesure de réduire les symptômes de la Covid-19 chez les personnels soignants, celles et ceux qui sont exposés en première ligne et à qui nous adressons nos salutations amicales, nos remerciements chaleureux et notre reconnaissance infinie.

Le Club est l'espace de libre expression des abonnés de Mediapart. Ses contenus n'engagent pas la rédaction.