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Billet de blog 15 nov. 2020

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Covid19 : mutation sur la protéine Spike, les vaccins sont-ils déjà dépassés ?

Une étude pré-publiée cette semaine décrit une mutation sur la protéine Spike du SARS-Cov2 qui affaiblit la réponse par les anticorps.

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En introduction, voici les vaccins dont on parle le plus en ce moment. Pour plus de précisions sur les stratégies vaccinales, je vous invite à lire un de mes billets précédents.

Le vaccin Sputnik 5, étude phase 1/2 publiée dans Lancet. Utilisation d'ADN codant pour la totalité de la protéine Spike.

Le vaccin BNT162b2 (de pfizer/biontech) étude phase 1/2 publiée dans NEJM. Utilisation de l'ARNm codant pour la totalité de la protéine Spike (avec une modification pour le stabiliser).

Le vaccin mRNA-1273 (de Moderna), étude de phase 1 publiée dans NEJM . Utilisation de l'ARNm codant pour la protéine Spike modifiée pour stabilisation (version appelée antigène S2P).

Le vaccin AZD1222 (d'Astrazeneca/Oxford), étude de phase 1/2 publiée dans Lancet. Utilisation d'ADN codant pour la totalité de la protéine Spike.

Chacun de ces vaccins a pour objectif de développer une immunité en ciblant la protéine Spike.

Si tout le monde cible Spike, c'est que ça doit être bien, non ?

Spike a un rôle biologique très important pour permettre l'infection des cellules humaines. C'est pourquoi les vaccins en développement misent sur la neutralisation de Spike.

En réponse à un pathogène, le corps développe une réponse immunitaire spécifique (billet précédent) dirigée contre plusieurs antigènes (des petites séquences précises d'acides aminés, c'est-à-dire des bouts de protéine). En simplifiant, celle-ci consiste à développer :

  • des lymphocytes T cytotoxiques qui tueront les cellules infectées
  • des lymphocytes B qui produiront des anticorps . Seuls certains de ces anticorps peuvent avoir une activité neutralisante/bloquante : de par sa fixation sur sa cible, l'anticorps va empêcher la cible d'effectuer son action biologique (se fixer sur la cellule, permettre l'entrée dans la cellule...).

Un anticorps se fixe à un endroit précis de la protéine cible, sur une séquence précise d'acides aminés. Si celle-ci change (mutation), l'anticorps ne pourra plus s'y fixer ou moins bien (moins d'affinité) et donc ne sera pas ou peu efficace.

Le génome des virus se modifie au cours du temps (évolution) donc Spike peut muter. S'il mute, les anticorps développés contre Spike ne fonctionneront plus.

Et ce qui devait arriver, arriva... une mutation de Spike

Des chercheurs viennent de pré-publier sur biorxiv une étude décrivant un mutant du SARS-Cov2, dénommé N439K.

La mutation est sur l'acide aminé en position 439 de Spike où un Asparagine a été remplacé par un Lysine. Cet emplacement est en plein dans la région de liaison au récepteur ACE2.

Est-ce que cela a une conséquence sur l'activité de Spike ?

Le mutant a une meilleure affinité pour ACE2 (habilité à se fixer) que le virus sauvage ! Les conséquences cliniques (gravité des symptômes) sont cependant inchangées.

Est-ce que cela a une conséquence sur les anticorps bloquants ?

Pour répondre à cette question, les chercheurs ont notamment testé le sérum de 445 personnes ayant été infectées par le SARS-Cov2 sauvage puis guéries de la Covid19. Ils ont observé que les anticorps (polyclonaux) qu'ils avaient produits étaient bien moins efficaces contre le mutant que contre le virus sauvage.

Ils ont ensuite observé que même deux anticorps (monoclonaux) actuellement développés pour une utilisation en clinique ont perdu en efficacité.

Et pour les vaccins ?

Cette étude montre que le mutant échappe à une réponse développée par le virus sauvage, c'est-à-dire comportant un Spike sauvage. Or les vaccins actuellement en développement, notamment ceux qui fournissent de magnifiques communiqués de presse, ciblent le Spike sauvage. Ils induisent la production d'anticorps contre le Spike sauvage et ont une activité neutralisante car ils fixent des régions importantes (comme le domaine de liaison à ACE2). La mutation N439K est en plein dans le domaine de liaison, c'est pour cela que les anticorps des personnes guéries du virus sauvage sont bien moins efficaces. Ça signifie également que ces vaccins seront moins efficaces contre ce mutant.

Ce mutant est-il répandu ?

A date d'octobre 2020, ce mutant avait été observé dans 11 pays en Europe et aussi aux États-Unis. 

Bonus

Dans un billet précédent, je parlais déjà de mutations sur Spike qui avaient poussé le Danemark d'ordonner l'abattage de tous les visons sur son territoire. L'objectif était d'empêcher le passage des mutants à l'homme, ce qui est problématique pour les vaccins actuellement en développement.

En réalité, il y en avait déjà un en circulation.

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