Pourquoi le Bumétanide n’est pas un médicament contre l’autisme

La parution dans le prestigieux magazine Science d’une étude sur les niveaux de chlore dans le cerveau de souris autistes a soulevé un vent d’enthousiasme chez tous ceux qui sont concernés par l’accompagnement de personnes autistes. Mais il est encore beaucoup trop tôt pour annoncer un nouveau traitement efficace. Le docteur Laurent Mottron, titulaire de la Chaire de recherche en neurosciences cognitives de l’autisme à l’Université de Montréal, détaille les faiblesses d’un argumentaire qui, s’inquiète-t-il, tire des résultats prometteurs vers des conclusions hâtives.


 

Les travaux d'Eric Lemonnier et Yehezkel Ben-Ari soulèvent plusieurs problèmes. L’article qui fait actuellement la manchette, publié par Tyzio et al. dans la revue Science, et plus encore sa présentation par Yehezkel Ben-Ari dans Le Monde, pose des problèmes majeurs d’interprétation.

D’abord, le résultat rapporté ne concerne pas l’autisme, mais deux conditions qui sont associées à l’autisme : l’X fragile et la prise d'acide valproïque (VPA) pendant la grossesse. Plus encore, il ne s’agit pas de ces deux conditions comme telles, mais d’un modèle animal de ces conditions. L’autisme est effectivement associé à ces conditions chez l’homme dans des proportions significatives, mais qui restent faibles. De plus, ces conditions ne causent pas l’autisme, elles sont associées, dans un certain pourcentage de cas (en dessous de 10%), à un tableau qui ressemble à l’autisme. Si cette proportion est suffisante pour justifier pleinement des travaux scientifiques sur les mécanismes de cette association, rien n’indique que ces résultats soient généralisables à d’autres modèles animaux de conditions associées à l’autisme, et a fortiori à l’autisme humain.

Ensuite, parler de “souris autiste” n’a pas de sens. Il est incorrect de parler de “souris autistes” parce qu'elles présentent une mutation génétique ou ont subi une agression anténatale prédisposant à l'autisme chez l’homme. Il est incorrect de présenter comme concernant l'autisme et son traitement une découverte sur un mécanisme lié, chez l’animal, à des conditions qui prédisposent à l'autisme, chez l’homme. Les “souris X fragile” ne sont pas des modèles animaux de l'autisme, mais de l'X fragile. Ces modèles nous informent sur les mécanismes neurobiologiques impliqués dans des conditions qui favorisent l’autisme. C’est une raison pour les étudier, mais encore faut-il rapporter les résultats pour ce qu’ils sont.

De plus, l’étude clinique sur l’utilisation a visée curative de cette molécule, le bumétanide, avec un groupe d’enfant autistes, publiée il y a tout juste un an dans la revue Translational Psychiatry, n’assure pas qu’il y ait un effet. Elle rapporte des effets extrêmement faibles, qui plus est sur les sujets les moins autistes. Les résultats ont de plus nécessité un choix de sujets a posteriori pour être significatifs (autrement dit on a modifié les groupes expérimentaux après la conclusion de l’étude, ce qui n’est pas conforme aux normes scientifiques). Par ailleurs, la mesure de ces effets a été faite à partir de bandes vidéos, alors que le questionnaire utilisé pour les évaluer a été validé pour une utilisation par un clinicien, en présence directe du patient. Pour la spécialiste des outils d’évaluation de l’autisme Catherine Lord, « les changements obtenus sur l’échelle CARS sont très petits, ils ne sont pas significatifs. Cette étude, du moins en ce qui concerne la mesure des résultats, est extrêmement problématique ». L’étude a été qualifiée de « controversée » par le site du magazine Nature. Le blog SFARI, l’un des médias les plus respectés dans la recherche sur l’autisme (édité par la Simons Foundation, qui a subventionné en partie les recherches de l’équipe française) formule des critiques très sévères quant à la méthode et aux résultats (à lire ici). 

Dire du résultat actuel qu’il mène à un médicament contre l’autisme est un raccourci qui va générer des effets planétaires, auxquels nous devrons faire face pendant dix ans. Certains seront tentés de traiter des mères à risque alors que les quatre phases requises avant la mise sur le marché d’un médicament n’ont même pas débuté. Même si l’étude elle-même est rigoureuse, on se retrouve ici, pour ce qui est de l’effet sur les familles, dans la même situation que pour la sécrétine, les régimes alimentaires, la chélation... Toutes ces méthodes, introduites trop rapidement auprès du public, se sont révélées inefficaces ou dangereuses. Dans le cas de la sécrétine, les familles ont dépensé des sommes folles et en étaient venues à se la procurer illégalement. On ne doit rien faire avant :

A- d'avoir la certitude d’un résultat dans des conditions d’étude en double aveugle multicentrique (donc une réplication par d’autres centres)

B- d'obtenir la démonstration de l’absence d’effets négatifs,

C- d'être passés par les phases standard précédant la mise en marché d’un médicament.

De plus, dans le contexte d’un conflit d’intérêt manifeste de l’auteur senior, dont la société privée Neurochlore vise à exploiter financièrement ces résultats, les biais dans la façon de présenter ces résultats posent question.

On ignore donc si le mécanisme découvert est impliqué dans les cas où d'autres conditions neurobiologiques sont associées à l'autisme (ou autisme secondaire), et a fortiori s'il concerne l'autisme primaire, non syndromique. Cette recherche justifie sans doute d’une publication dans Science, mais ne concerne pas encore l'autisme, et encore moins une « amélioration clinique » de l’autisme. Il n’y a pas encore d’effet démontré de cette molécule sur l’autisme.

Laurent Mottron, MD, PhD
Professeur titulaire, département de psychiatrie et
Chaire de recherche en neurosciences cognitives de l’autisme, Université de Montréal

 

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