En défense du Pr Raoult et de la recherche – 1

Nous sommes au début du mois d’Avril, et de la crise sanitaire est née une polémique aux aspects scientifiques et politiques autour du traitement du Covid 19 -maladie dont le virus est le SARS Cov 2, par l’action combinée de deux molécules au stade initial de la maladie : la chloroquine et l’azithromycine.

Avant d’aller plus loin, disons-le clairement : dans cette guerre, le Pr Raoult et son équipe de l’IHU de Marseille - Méditerranée Infection ont déjà gagné, et le gouvernement a perdu, quoi qu’il fasse maintenant. Un revirement est probable sur la question du dépistage, et possiblement sur la question du traitement, mais cela ne changera pas grand-chose à cette étape.

Nul besoin d’étudier les sondages éphémères ou d’attendre un résultat ultime : l’état sanitaire du pays, le manque de tout, résultant d’années de réformes des hôpitaux pour les rendre rentables et peu coûteux retombera sur ceux qui s’en sont fait les chantres durant des années, qu’ils soient de droite ou de gauche.

N’importe qui s’opposant à la gestion de la crise avec un peu de sérieux et d’arguments remporte un franc succès.

Le Pr Raoult concentre en lui toute la haine, car il a exprimé la seule option valable (dépister et traité) et il l’a argumenté de telle manière que personne n’est à même de lui tenir la réplique à part sur les plateaux télés. Sans le vouloir, il a mis à nu l’absurdité des choix effectués, et  retiré la couverture du catastrophisme qui est l’arme utilisée pour masquer la responsabilité du gouvernement et de sa politique dans cette affaire.

Par ailleurs, le Pr Raoult est brillant, et la médiocrité labélisée par le pouvoir a toujours une sainte horreur des gens brillants.

Le directeur de l’IHU de Marseille a donc été l’un  des premiers à exprimer l’exact inverse de ce que tous expliquaient il y a encore un mois, à savoir : la seule voie conforme à la science moderne c’est de dépister et de traiter. Le confinement, c’est le moyen âge.

L’histoire lui a donné raison sur la question du dépistage. Sur la question du traitement, les premiers éléments qui ont pu émerger du tumulte sont plus positifs que ce que les détracteurs le disent. De ce fait, le nombre de pays qui recourent à la chloroquine ne cesse de grandir.

Enfin, la polémique a mis à jour un drôle de campagne bien peu scientifique qui a tous les traits d’un règlement de compte sur fond de soupçons quant à de possibles conflits d’intérêts.

Quelques arguments à balayer rapidement.

 Dans le foisonnement des arguments que l’on a pu voir passer, commençons par en balayer quelques-uns, qui ne sont pas du domaine de la science, mais du caniveau.

Prenons en trois.

1 On a reproché au Pr Raoult de faire de la science « dans les médias ».

La politique de l’IHU de Marseille est de diffuser les savoirs : on trouve ainsi des centaines de vidéos de séminaires, de réunions, de conférences, ceci depuis 2011. Présenter des résultats au grand public et accessible est plutôt un élément positif pour un grand centre de recherche et de soin. Ensuite, qu’en pleine pandémie mondiale, un des spécialistes français des maladies infectieuses soit interrogé, quoi de plus normal ? Cette irritation de certains à ce que d’autres personnes que les proches du pouvoir et labellisé officiellement puissent s’exprimer est une monnaie courante, on la retrouve ici également. Notons que les principaux détracteurs du Pr Raoult ne sont généralement pas médecins, font leur critique sur les plateaux télés, et pour les moins connus, sur Youtube…

 2 Trop de publication, c’est louche.

En regardant le CV du Pr Raoult, difficile de dire « qu’il n’y connait rien » au vue des publications. S’il n’est pas possible de stigmatiser pour défaut de publication, il suffit de retourner l’argument : trop de publications ! Mais quiconque connait le domaine scientifique français sait que pour avoir des financements sur « projets », il faut des publications, et que l’Etat a poussé le monde scientifique à courir après les publications. C’est en ce sens que les labos sont évalués par l’HCERES, et c’était l’objet de la future (mais repoussée) loi Loi de Programmation Pluriannuelle de la Recherche (LPPR). Cette politique destructrice et toxique a été largement dénoncée pour ce qu’elle est, mais elle conduit immanquablement tous les scientifiques d’envergures de rentrer dans ce jeu. Or pour les publications en équipe, le positionnement des noms des auteurs a une signification : le premier organise les travaux de recherche, et en dernière position se trouve la meilleure des positions, à savoir l’encadrant. Qu’un chef de service ou un directeur d’unité puisse superviser de nombreux travaux de recherche sans manipuler directement des pipettes et des microscopes, c’est chose habituelle, et avec beaucoup d’encadrement et une grosse équipe le nombre des publications devient vite important.

3 Le troisième volet des critiques peut être classé dans la catégorie fourre-tout : une affaire de harcèlement au sein de l’IHU il y a des années (que vient-elle faire dans l’évaluation d’une molécule) ; la volonté de faire passer un traitement pour « miraculeux » pour ranger ses partisans au rang de prédicateurs religieux ou de druide (d’ailleurs, le Pr Raoult ne ressemble-t-il pas à Panoramix ?) ; ces arguments en disent plus sur la misère intellectuelle de ceux qui les utilisent que sur l’action de l’hydroxicloroquine sur le SARS Cov 2. Enfin, il y a les inénarrables psychologues de comptoirs qui jugent les actions sur des suppositions tels que l’ego, l’envie de faire parler etc. Bien entendu, ceux qui reprochent au Pr Raoult de profiter d’une occasion pour « faire parler de lui » ne s’appliquent pas la remarque à eux-mêmes, trop habituer à donner leur avis sur tout partout et en toute occasion…

Dépister !

On a beaucoup parlé de l’hydroxicloroquine, cependant, assez peu de journalistes se sont aventurés à commenter la première des deux prescriptions de Raoult et de l’équipe de Marseille : dépister.

Pour une raison simple : admettre qu’il fallait avant tout dépister la maladie aurait immanquablement rajouté à la colère du défaut de protections du personnel médical l’absence de toute politique de dépistage.

Cette question n’est pas secondaire. Parmi les prescriptions des directeurs de CHU en France, on entendu à mainte reprise : « si vous êtes malade, restez chez vous ! » Ainsi, patients sains, asymptomatiques ou présentant un tableau pouvant laisser penser à une maladie infectieuse, tout le monde est traité à la même enseigne. Sauf pour les cas de détresse respiratoire, où nous pouvions appeler le 15.

Dans la sixième puissance mondiale, on propose donc, face à une maladie provoquant des lésions pulmonaires, que celle-ci soit assez importante pour provoquer un essoufflement à l’effort ou une difficulté respiratoire pour être médicalisé.

Le choix du confinement, sans savoir qui est porteur sain et qui n’a pas le virus est un non-sens dans une puissance mondiale…

Trois exemples depuis l’apparition de la maladie ont montré que la stratégie de dépistage est au contraire gagnante à moyen terme : la Chine, la Corée et l’Allemagne.

La Chine a mis en place, en plus du confinement, un immense service de traçage du virus : à Wuhan, 1800 équipes d’au moins 5 épidémiologistes ont été affectées à plein temps à la recherche des personnes ayant été en contact avec le virus. En France, on a juste eu droit aux recommandations pour nous aider à tousser dans le coude, jeter nos mouchoirs à usage unique, et à bien rester confiné.

Cette politique aurait pu être mise en place dès le début.  On ne s’étendra pas : des articles l’ont déjà rappelé :

https://www.lepoint.fr/sante/exclusif-comment-la-france-se-prive-de-150-000-a-300-000-tests-par-semaine-03-04-2020-2369955_40.php

Traiter !

La question du traitement en cas de pandémie mondiale, d’autant plus mortel que nous n’avons de défense immunitaire à lui opposer et que notre système sanitaire n’est pas prêt à absorber un très grand nombre de patients en réanimation, est compliquée.

L’idée d’un éventuel vaccin est séduisante, mais deux problèmes se posent : d’une part les délais, et d’autre part, la possibilité d’avoir un retour de bâton sanitaire, comme ce fut le cas avec la dengue où des formes plus agressives se sont développées.  

L’équipe de Marseille a donc décidé de miser sur la chloroquine, qui avait déjà été utilisée contre le SRAS en 2003 et que des premières études chinoises en particulier in vitro, avaient validé. Cette démarche assez logique, menée par ceux dont c’est le métier et dont les équipements sont parmi les meilleurs au monde, aurait dû être accueillie avec intérêt et espoir. Il n’en fut rien, et la science n’y est pour rien.

Il a été assez étonnant de voir beaucoup d’individus –souvent jusqu’alors inconnus- prendre un immense plaisir à sortir une ou deux vidéos pour répéter, tels les bons élèves qui veulent briller à l’ombre de la parole d’autorité, les bonnes réponses du moment.

Dans le sillon des critiques haineuses des proches du gouvernement se sont engouffrés des chercheurs qui ont tenu à apporter leur pierre, sentant qu’en étant du bon côté du pouvoir médiatique, on peut plus facilement énoncer des jugements en mode « sur de soi » et au passage, les insultes.

Ainsi, dans un élan un peu trop rapide, les plus réservés se sont écriés « pas de bras contrôle » au sujet d’étude sur 80 patients (appelons là l’étude 2) quand d’autres, plus fougueux ont expliqués « les données ont été falsifiées » en parlant de l’étude sur 26 patients, appelons-la l’étude 1.

C’est aller un peu vite, et quand on traite quelqu’un de nul ou de malhonnête en le gravant dans le marre numérique, il faut être sûr de son coup.

Quel est le problème avec ces deux études ?

Les études cliniques peuvent avoir plusieurs « design », c’est-à-dire que plusieurs manières de tester un médicament, ou un dispositif médical peuvent s’offrir à l’investigateur, c’est à dire à celui qui met en œuvre le protocole.

En temps normal, la meilleure manière de mener un essai clinique est de le l’appliquer de façon standardisée dans plusieurs centres (étude multicentrique), avec un groupe recevant le traitement, un autre recevant un placebo (le groupe témoin), sans que ni l’investigateur ni le patient (ou le sujet sain pour les études de cinétique et d’effets secondaires) ne sache ce qui est administré (étude en double aveugle).

Dans l’étude 1 réalisée par l’équipe de Marseille le bras témoin était celui des patients de Nice, dont on mesurait la charge virale. La durée de portage du virus étant d’environ 20 jours (écart type d’environ 4), donc regarder l’évolution de ladite charge sur 7 jours n’était particulièrement scandaleux, mais plutôt logique.  

Quels sont les arguments de ceux qui en critiquent les résultats ?

A répéter mécaniquement les arguments appris sur les bancs des facs, on oublie que les standards en recherche clinique ont évolué dans l’histoire. Par ailleurs, nous ne sommes pas en temps « normal », nous sommes en crise.

Argument 1 : « des patients ont été exclus de l’étude 1 ».

Quiconque a fait une étude clinique ou s’est intéressé à ce sujet est au courant que lors d’un essai, on exclut de l’étude les patients dont on ne peut pas vérifier le critère d’évaluation principale.

Ainsi, si un patient décide d’arrêter l’étude, ou que son état ne permet pas de mesure la variable ou le critère étudiée, il est sorti de l’étude. N’importe qui peut le comprendre.

Or quel était le critère d’évaluation de la Chloroquine dans le cas présent ?

Il suffit d’aller regarder la déclaration de l’étude sur le site de référencement mondial, clinicaltrialsregister.eu et rechercher l’étude 1 de l’équipe de l’IHU de Marseille. On trouve alors ceci :

https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-000890-25/FR

Que voit-on d’écrit de significatif ?

« Main objective of the trial: To shorten the period of virus carrying and thus contagion. »

« Primary end point(s): Results of SARS-COV2 virus detection. »

L’étude 1 de l’équipe de Marseille, menée avec une réactivité inégalée en France pour cette crise, n’était pas de juger de l’état de santé des patients, mais de la vérification que ce qui était constaté in vitro l’était également in vivo. Insistons : il n’était pas question de regarder l’évolution clinique des patients (ce point n’arrivait qu’en tant que critère d’évaluation secondaire).

La dégradation de l’état d’un patient ne donne aucune indication sur l’efficacité pour réduire la durée du portage.

D’ailleurs, l’équipe de Marseille reconnaitra que lorsqu’un patient est en stade tardif de la maladie, les dégâts sont déjà faits, et que la médication anti virale est sans effet.

Argument 2 : le nombre de patients n’était pas suffisant pour conclure à un effet significatif.

Dans un essai clinique, le nombre de sujets à inclure est dépendant de l’écart attendu entre ce que l’on mesure et une mesure de référence. En gros : plus l’écart est grand, plus le NSN (nombre de sujets nécessaires) est petit. Inversement, pour un écart faible, il faudra un grand nombre de patients, pour être sûr que l’écart mesuré n’est pas dû au hasard, à la fluctuation habituelle entre mesures.

On peut ainsi s’amuser à réaliser des calculs de NSN en allant sur des logiciels en ligne, dont le plus connu en langue française est biostaTGV. En allant dans calcul NSN, puis « comparer deux proportions binomiales », en gardant les valeurs par défaut des risques de première et seconde espèce alpha et bêta (respectivement 5% et 10%), et en prenant un écart important, comme celui indiqué dans l’étude du Pr Raoult, on tombe sur des chiffres tout à fait similaires à ceux proposés dans le cadre de l’étude 1.

En clair : pour calculer une chute de la durée de portage nette, des petites cohortes -d’une quinzaine de sujets- suffisent. Avoir réussi à monter un tel projet en si peu de temps est un exploit ; facilité par l’accélération des procédures habituelles (accord CPP et ANSM) certes, mais exploit quand même. La critique est toujours plus facile que la réalisation…

Argument 3 : la fiabilité des données.

C’est le seul argument valable dans le concert de dénigrement qui a suivi la première publication. En effet, la sensibilité des tests étant différente d’un centre à un autre, la fluctuation des résultats des RT PCR, rajouté à celles, internes à un centre, était un élément problématique. Cela se traduit dans les datas accessibles, par un inversement du résultat du test (négativation ou positivation) pour un même patient au cours de la semaine d’observation (cela concerne 3 patients de Nice et 3 patients de Marseille).

Notons que personne ou presque n’a relevé la présence d’enfant de moins de 12 ans dans l’étude, ce qui est contraire au protocole déposé, et que la présence de 4 enfants âgés de 10 à 14 ans dans le bras témoin, introduit un biais puisque l’évolution de la maladie est le plus souvent asymptomatique et avec une charge virale plus faible. Mais cet élément plaiderait plutôt pour un biais défavorable aux conclusions attendues.

Enfin, il y a un certain nombre de données manquantes, qui ont donc été extrapolées. Mais ce phénomène est surtout présent dans le bras témoin, et pas dans le bras traités à la chloroquine (5 sur 120) ! 

Avec une étude chinoise in vitro et l'étude 1 in vivo menée, il y avait cependant assez d'éléments pour continuer... 

On arrive alors à une question politique : qu’aurait dû faire le gouvernement devant des résultats encourageants malgré des faiblesses venant du contexte ?

Il aurait dû faire ce que proposait l’équipe de l’IHU de Marseille : dépister en masse, et lancer en urgence une étude multicentrique pour étudier l’effet du « protocole Raoult », association de l’anti-viral à l’antibiotique, tous deux bon marchés et globalement bien tolérés.

On le sait : le gouvernement se refusera à dépister, et nommera dans son entourage proche des personnes très hostiles à la chloroquine et beaucoup moins hostiles à certains labos pharmaceutiques, dont ils étaient les consultants dans un passé très proche. Nous sommes donc confinés. 
De son côté, l'équipe de Marseille continuera à dépister, prescrira son traitement et enregistrera des résultats, qui seront rendus publics. 

A suivre... 

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