Les chimiothérapies 5-FU sont toxiques en cas de déficience de DPD (5ème épisode)

Depuis 15 ans les chercheurs de l’Institut de cancérologie de l’Ouest se battent pour que les résultats de leurs travaux sur la prévention des effets secondaires graves des chimiothérapies à base de 5-FU soient utilisés pour sauver des vies humaines. L’ANSM vient de publier sur son site deux « points d’information » relatifs à cette prévention, l’un le 8 février, l’autre le 28 février 2018.

Le premier, analysé dans mon précédent billet, alertait sur les effets secondaires graves des traitements par fluoropyrimidines (5-fluorouracile et capecitabine) chez les personnes présentant un déficit en enzyme DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase), mais ne tranchait pas quant à la nécessité de dépister systématiquement ce déficit, se retranchant derrière l’absence d’un « consensus national ou international » et proposant d’attendre les résultats de l’étude FU-SAFE (prévus initialement pour 2017 !) pour lancer un nouveau groupe de travail.

Le second « point d’information », présenté comme une « actualisation » du précédent, est un alignement de l’ANSM sur le positionnement du groupe de pharmacologie clinique oncologique (GPCO) d’UNICANCER et du Réseau National de Pharmacogénétique Hospitalière (RNPGx) qui recommandent, depuis avril 2016, le dépistage systématique du déficit en DPD avant la mise en route de tout traitement à base de 5-FU ou de capécitabine, et la sécurisation des chimiothérapies par réduction de la posologie. Il est regrettable qu’il ait fallu attendre deux ans… et plusieurs centaines de morts qui auraient pu être évitées (le risque de toxicité mortelle est estimé à 100 à 500 patients par an !).

L’ANSM met en référence un article du Bulletin du cancer signé par 18 laboratoires d’ oncopharmacologie. Celui-ci-ci présente les méthodes de dépistage actuellement disponibles qui peuvent être de 2 types : génotypage (recherche des altérations du gène DPYD) et/ou phénotypage (mesure de l’activité enzymatique). Ces tests peuvent être effectués par 17 laboratoires hospitaliers répartis dans l’ensemble de la France et organisés en réseau, et aussi par le laboratoire privé Biomnis, qui est issu de la fusion des laboratoires LCL et Mérieux. Ce laboratoire lyonnais propose une approche multiparamétrique en partenariat avec la société ODPM. Cette approche est aussi celle qui est utilisée par l’Institut de Cancérologie de l’Ouest depuis plus de 15 ans avec un recul chez plus de 26 000 patients. Il repose sur deux approches complémentaires :

- 5-FU ODPM Tox™ : un test permettant de détecter les patients à haut risque de toxicité avant la mise sous traitement.

- 5-FU ODPM Protocol™ : un test permettant, tout au long du traitement, grâce à une simple prise de sang pendant la cure, de vérifier que la quantité circulante de 5-FU est la bonne, de l'augmenter ou de la diminuer si besoin.

Tous les oncologues des établissements traitant le cancer peuvent demander ces tests. S’ils ne le font pas, les patients sont en droit de les exiger.

La publication en référence de la communication de l’ANSM met en garde les praticiens contre la pratique consistant à administrer une dose réduite de 5-FU afin de voir s’il y a une réaction : « il a été récemment démontré que même l’administration d’une dose aussi faible que 5 à 10 % de la dose standard pouvait entraîner des toxicités très sévères chez les sujets porteurs de 2 variants délétères du gêne DPYD ».

Aujourd’hui les tests de dépistage sont réalisés à la demande des prescripteurs sensibilisés à cette problématique, et non de façon systématique. Il est urgent que les sociétés savantes médicales d’oncologie émettent des recommandations pour un dépistage systématique du déficit DPD avant l’administration d’un traitement à base de fluoropyrimidines.

D’ici là, il faut sensibiliser le maximum de praticiens et de patients sur le danger des prescriptions de chimios 5-FU à l’aveugle. Le Quotidien du Médecin, le Quotidien du Pharmacien, plusieurs revues médicales et certains magazines ont agi dans ce sens ces dernières semaines. Tous les médias ont un rôle à jouer. La vie de centaines de patients en dépend.

Pour suivre les effets indésirables liés aux médicaments des Centres Régionaux de Pharmocovigilance (CRPV) ont été créés dans toutes les régions de France. Un décret du 24 mai 1984 oblige légalement les prescripteurs à déclarer sans délais au CRPV tout effet indésirable grave et/ou inattendu observé après l’une de leurs prescriptions. En 1995 cette obligation a été étendue aux pharmaciens. L’affaire du Médiator a mis en évidence la nécessité d’une pharmacovigilance plus à l’écoute du patient et un décret en date du 10 juin 2011 lui donne la possibilité de déclarer lui-même ses effets indésirables. L’ANSM vient du publier un guide des « bonnes pratiques de pharmacovigilance ». Un formulaire de déclaration en ligne est sur le site du ministère de la santé. Malheureusement on estime aujourd’hui que seuls 5 % des effets secondaires sont rapportés aux autorités de santé. 95 % des prescripteurs se dérobent donc à leur obligation légale, en toute impunité ! Les patients doivent donc se substituer à eux.

Une thèse de doctorat en médecine, soutenue le 15 janvier 2013 par Morgan Gendron, analyse l’ampleur de la sous-notification des évènements indésirables. Les causes de cette sous-notification seraient : l’ignorance des obligations de notification ou du type d’effets indésirables à déclarer, le manque d’assurance (peur d’apparaître ridicule en déclarant un effet indésirable sans certitude quant à l’imputabilité), la léthargie (manque de temps ou d’intérêt pour chercher le document à remplir), l’indifférence, l’incertitude quant à l’imputabilité d’un symptôme à un médicament, et l’assurance excessive, c'est-à-dire penser que seuls des médicaments sans danger sont autorisés à la commercialisation. La doctorante mentionne une piste intéressante pour résoudre ce problème d’une extrême gravité : « le nombre de déclarations est très supérieur si cette tâche est rétribuée : au cours d’une étude effectuée auprès d’internes des hôpitaux, évaluant l’effet d’une prime pour chaque notification, il y a eu presque autant de déclarations en 6 semaines que les 6 années précédentes, et 80% des internes ont reconnu que la prime les avait motivés ».

Plusieurs médias ont fait état d’un bilan, réalisé par le centre régional de pharmacovigilance de Marseille, selon lequel des effets indésirables graves liés au 5-FU ont été observés chez 1 505 personnes entre 2005 et 2015 en France. Parmi elles, 133 sont décédées après avoir reçu le traitement, et 155 ont eu leur pronostic vital engagé. Ces chiffres ne correspondent hélas qu’aux 5 % d’évènements indésirables déclarés. Il faut donc les multiplier par 20 pour avoir une idée de la réalité : en 10 ans on aurait 30 000 effets indésirables graves (soit 3 000 par an) et 2 660 décès (soit 266 par an !).

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