Les chimiothérapies 5-FU sont toxiques en cas de déficience de DPD (4ème épisode)

De plus en plus de personnes découvrent le scandale des prescriptions sans précautions des chimiothérapies à base de 5-fluorouracile (5-FU) et de capécitabine, qui peuvent s’avérer mortelles pour les personnes qui présentent un déficit en enzyme DPD. Le silence des oncologues prescripteurs et des « sociétés savantes », ces associations loi 1901 qui sont leurs mentors, est étonnant.

Il semble qu’ils ne sont absolument pas conscients de leur responsabilité vis à vis des centaines de morts chaque année dues à leur négligence.

En effet ils sont légalement les seuls responsables de ces décès. En France ils sont tenus de respecter le Résumé des caractéristiques produit (RCP) diffusé par l’ANSM. Pour les fluorouracile Accord et TEVA, les RCP, dans leurs mises à jour respectives du 12.12.2017 et du 17.01.2018, précisent bien au §4.3. Contre-indications : « Ce médicament NE DOIT PAS ÊTRE UTILISE chez les patients présentant une absence complète connue d’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ». Au § 4.4. il est précisé : «  les patients présentant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes du locus du gène DPYD, pouvant être responsables de l’absence complète ou quasi complète d’activité enzymatique de la DPD (tel que déterminé par test en laboratoire), sont exposés à un risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale, et ne doivent pas être traités par fluorouracile (voir rubrique 4.3). Aucune posologie ne s’est avérée sans danger chez les patients présentant une absence complète d’activité de la DPD. »

La capecitabine, pour laquelle on est renvoyé vers le site ec.europa.eu/health, fait l’objet des mêmes contre-indications en § 4.3. et des même précisions en § 4.4, de même que la crème EFLUDIX, prescrite en dermatologie pour les kératoses préépithéliomateuses.

La responsabilité du praticien est donc très claire : avant toute prescription il doit s’assurer, via un test sûr, que le patient ne présente aucune mutation du gêne DPYD susceptible d’entraîner sa mort.

Si le prescripteur omet ce test il commet une faute médicale et, en cas de toxicité fatale pour le patient, il est légalement le seul responsable (loi du 4 mars 2002). Il a donc l’obligation de répondre devant la justice du dommage provoqué et d’en réparer les conséquences en indemnisant la victime. La preuve de la faute est à la charge du plaignant devant une juridiction civile. La réparation est liée à l’existence d’un préjudice certain, direct et actuel. C’est à dire, avec une relation de cause à effet, une réalité tangible du préjudice et une apparition postérieure à la faute. Le délai de prescription est de 10 ans. (Ref : http://www.medileg.fr/La-responsabilite-civile-en-804 ).

Il est important de savoir que par un décret de 2016 tous les établissements de santé ont eu l’obligation de mettre en place une Commissions des Usagers (CDU) qui a pour mission de veiller à faire respecter les droits des usagers et à faciliter leurs démarches. En cas d’événements indésirables graves (EIG) elle peut être saisie soit par l'usager, le patient hospitalisé ou l'un de ses proches. Dans ce cas, le représentant légal de l'établissement a l'obligation d'informer ces personnes de leur droit de saisir la commission.

On peut donc espérer que la crainte d’un procès mettant un terme à leur carrière incitera les oncologues à cesser de jouer à la roulette russe avec la vie de leurs patients et que la mise à mort chaque année, par négligence, de plusieurs centaines de patients prendra fin rapidement.

 

Le 28 mars 2017 le Comité technique de pharmacovigilance de l’ANSM s’est positionné « pour un dépistage systématique du déficit en DPD avant tout traitement par 5-FU ». Il faut maintenant l’imposer à tous les centres de traitement du cancer et les personnes présentant un déficit partiel en enzyme DPD doivent être traitées selon un protocole adapté à leur taux de déficience, en surveillant attentivement le niveau de toxicité provoqué par la chimio.

Les toxicités les plus fréquentes sont une stomatite, des diarrhées, une perte de cellules du revêtement du tube digestif pouvant occasionner des saignements, un syndrome mains-pieds (rougeurs, gonflement, cloques, crevasses, etc. apparaissant sur la plante de pieds et la paume des mains), une perte de cheveux, diminution de la production de cellules sanguines (avec risque notamment d’infections sévères si les globules blancs diminuent de façon importante), ou encore une toxicité cardiaque, notamment un spasme coronaire. Des effets neurotoxiques sont moins souvent observés mais peuvent être graves chez certains patients.

Le protocole à respecter lorsque l’on observe une toxicité est bien expliqué dans le RCP de la capecitabine (Tableau 3 en page 5). La toxicité observée est quantifiée selon 4 grades. De 0 à 1 on considère qu’il n’y a pas de danger, de 1 à 2 on doit interrompre le traitement à la première apparition jusqu’à un retour au grade 0-1, puis le reprendre en réduisant la dose. A la quatrième apparition il faut l’arrêter définitivement. Le grade 3 nécessite une hospitalisation immédiate. Le grade 4 est une réaction dans laquelle la vie est en danger car il est souvent associé à une neutropénie (taux anormalement faible dans le sang d'un type de globules blancs) avec septicémie (inflammation générale et violente de l'organisme en réponse à une infection bactérienne). La moelle osseuse et le système nerveux central peuvent être atteints. Une fois installée cette toxicité est irréversible. L’apparition de rougeurs, de saignements ou d’irritation des muqueuses de la bouche (impossibilité de boire et de manger) dans les jours qui suivent une chimiothérapie sont des signes d’alerte sérieux qui doivent être immédiatement signalés. Il faut savoir que l’irritation des muqueuses s’étend en réalité à tout le système digestif, de la bouche à l’anus (http://www.onclive.com/insights-archive/chemotherapy-toxicity/severe-earlyonset-toxicities-from-5fu-or-capecitabine). Le décès d’un patient après une toxicité de grade 4 est bien dû à une faute du prescripteur de la chimiothérapie. Elle doit être immédiatement signalée à la CDU de l’établissement de santé.

En 2003 une publication (Annals of Oncology 14:1735-1743) présentait les observations de toxicité relevées sur 1987 patients, de 1998 à 2001, dont une moitié était traitée par Capecitabine et l’autre par 5-FU/LV. Dans les deux groupe une réduction des doses a été nécessaire (pour 42 % des patients du premier groupe et 44 % du second groupe) et un arrêt de traitement a été nécessaire pour 12 % du groupe Capecitabine et 8 % du groupe 5-FU. Dans les premiers 60 jours de traitement il y a eu 9 décès, soit 0,45% des patients. Ce pourcentage appliqué aux 90 000 personnes traitées par chimio 5-FU ou Capecitabine en France correspond à 408 décès/an. Ce taux de décès, encore inévitable en 2003, ne l’est plus depuis la disponibilité, depuis 15 ans, des tests de prévention !

 

Le 10 février 2018 l’ANSM à publié sur son site internet un « Point d’information » sur la « Prévention des effets indésirables liés à un déficit en DPD lors de traitement par 5-FU et capecitabine ». On peut lire : « il est rappelé aux professionnels de santé l’existence de différents moyens à leur disposition permettant de réduire la survenue de ces toxicités aiguës : des test de dépistage visant à identifier un éventuel déficit en enzyme DPD chez les patients avant toute initiation de traitement par fluoropyrimidines. Il s’agit de tests de génotypage et de phénotypage de l’enzyme DPD. Le coût de ces tests de dépistage est pris en charge par les établissements de santé dans le cadre de leur inscription sur la liste des actes complémentaires ».

Jusque là cette information ne peut que satisfaire les patients et leurs médecins. Malheureusement l’ANSM ajoute : « La performance de ces test à diminuer le risque de toxicité précoces aux fluoropyrimidines chez les patients présentant un déficit en DPD reste cependant à confirmer »… et elle annonce la mise en place d’un groupe de travail !

 

Il est urgent (plus de 200 morts par an !) que tous les médecins prennent eux-mêmes les dispositions nécessaires pour prévenir les toxicités graves. Pour effectuer les tests il existe 3 approches : génétique (recherche de mutation d’une ou plusieurs allèles du gène DPyD), phénotype (dosage UH2/U) et multiparamétrique (5-FUODPMTox). La dernière est la plus sensible, son efficacité a été testée sur plus de 26 000 patients, coûte moins de 200 €, et a déjà été adoptée avec succès dans plusieurs centres anticancéreux. Des laboratoires capables de faire les tests existent dans toutes les régions de France. Pourquoi attendre un « consensus européen » ?

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