Les chimiothérapies à base de 5-FU sont toxiques en cas de déficience DPD (suite)

Dans mon billet précédent je saluais l’action du député de la Loire Jean-Michel Mis. Il avait posé, le 14 novembre, une question écrite à Madame la Ministre de la Santé au sujet des traitements anticancéreux à base de 5-FU, toxiques en cas de déficience d'une enzyme, la DPD, qui doit donc impérativement être testée avant tout traitement. Un mois après, on est toujours sans réponse.

On se trouve dans un scandale sanitaire semblable à ceux de l’amiante (alerte donnée en 1906, interdiction en 1996), du sang contaminé (1980-1990), de l’hormone de croissance prélevée sur des cadavres, à l’origine de la maladie de Creutzfeld-Jakob (1980-1991), ou encore du Médiator (2008-2017). Pour ce dernier scandale il a fallu la sortie du livre de la pneumologue Irène Frachon, Médiator 150 mg : combien de morts ?, pour que les autorités étatiques se préoccupent du sujet.

Pour la chimiothérapie 5-FU on est au-delà de trente années de refus de voir le danger. En effet la première publication d’une équipe de chercheurs américains date de 1984. Depuis, tous les ans, d’autres résultats d’études sont venus confirmer cette première alerte. Il y a 20 ans un centre d’onco-pharmacologie a été créé au Centre de Lutte Contre le Cancer Paul Papin à Angers, sous la direction de la biologiste et pharmacologue Michèle Boisdron-Celle. Son équipe de chercheurs a publié des résultats confirmant le danger et mettant en garde les oncologues, et a fait de nombreuses interventions lors de congrès… sans être le moins du monde entendue par les autorités sanitaires, c’est à dire l’ANSM. http://ctiapchcholet.blogspot.fr/2017/09/cancerologie-le-5-fu-et-le-deficit.html

L'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), qui emploie environ 1 000 salariés auxquels s'ajoutent 2 000 experts réguliers ou occasionnels, a pour mission de garantir  l'efficacité, la qualité et le bon usage de tous les produits de santé destinés à l'Homme.

Son rôle dans l’affaire du 5-FU a débuté en mars 2013 par une Réunion du Comité technique de Pharmacovigilance, à laquelle participait Michèle Boisdron-Celle en tant qu’ « expert invité ». Les membres de ce comité sont tombés d’accord sur la problématique, « Des cas fatals par surexposition en lien avec un défaut de métabolisation ont été notifiés chez des patients traités par 5-fluorouracile ou par capécitabine, et présentant un déficit en DPD. Ce profil est connu mais nécessite d’être mieux prévenu. Des tests géno/phénotypiques sont en cours de développement », et sur la conclusion suivante : « Les RCPs des spécialités à base de 5-FU doivent être harmonisés et actualisés rapidement afin de mettre à jour la fréquence du déficit total en DPD dans la population générale (0,1% au lieu de 0,01% actuellement). Une communication sur le risque lié au déficit en DPD chez les patients candidats à un traitement à base de 5-FU ou de capécitabine, et sur l’existence de tests de dépistage est nécessaire. Un groupe de travail avec des représentants de l’ANSM, de l’INCA et des spécialistes des disciplines concernées (biologistes) sera mis en place ». (http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/7e77361f238ac57cb831c5187bef5ee5.pdf)

Ce n’est qu’en décembre 2014 que le groupe de travail a donné ses conclusions. A l’unanimité ses membres ont demandé une modification du RCP (Résumé des caractéristiques du produit) des spécialités contenant du 5FU :

  • « Ajout de la contre-indication chez les déficitaires connus en DPD.
  • Ajout en 4.4: "En cas de survenue d'une toxicité aiguë (>= 3), un test doit être envisagé pour confirmer le diagnostic d'un déficit en DPD. Si un déficit en DPD est mis en évidence, un arrêt définitif du traitement doit être envisagé". » On notera que la demande initiale, «  mettre à jour la fréquence du déficit total en DPD dans la population générale (0,1% au lieu de 0,01% actuellement », a été oubliée. (http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/c6ac2e10f3a1fbbea7b35deac58eef1e.pdf)

La consultation sur internet des RCP du 5-fluorouracile et de la capécitabine permet de constater que les contre-indications (§ 4.3) les mises en garde (§ 4.4) au sujet du risque lié à la déficience en DPD sont très différentes selon les marques des produits commercialisés en France (http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php#result) :

  • Pour 2 marques de FLUOROURACILE, la déficience complète en DPD ne figure pas dans les contre-indications (§ 4.3) et on peut lire en 4.4 : « La survenue rare d'accident toxique aigu très sévère (stomatite, diarrhée, neutropénie, encéphalopathie), survenant à la première administration de 5-FU, doit faire évoquer un déficit de l'activité dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme participant au catabolisme du 5-FU (l'incidence du déficit total en DPD est de 0,01 % dans la population caucasienne). » RCP pourtant mis à jour en septembre 2017 !
  • Pour 2 autres marques de FLUOROACILE, et pour 5 marques de CAPECITABINE, une contre-indication est précisée (§ 4.3) chez les patients présentant une absence complète d’activité de la dihyropyrimidine déshydrogénase (DPD), et on peut lire en 4.4 : « Rarement et de manière inattendue, des toxicités sévères (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité de la DPD. Les patients présentant une activité faible ou une absence d’activité de la DPD, une enzyme impliquée dans la dégradation en fluorouracile, sont exposés à des risques accrus d’effets indésirables sévères, engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par le fluorouracile. Bien qu’un déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients présentant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes du locus du gène DPYD, pouvant être responsables de l’absence complète ou quasi complète d’activité enzymatique de la DPD (tel que déterminé par test en laboratoire), sont exposés à un risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale, et ne doivent pas être traités par FLURORURACILE/CAPECITABINE XXX (voir rubrique 4.3). Aucune posologie ne s’est avérée sans danger chez les patients présentant une absence complète d’activité de la DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tel que ceux présentant une mutation hétérozygote du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices de FLURORURACILE/CAPECIOTABINE XXX sont considérés comme supérieurs aux risques (en prenant en compte l’intérêt d’un autre schéma thérapeutique, non basé sur les fluoropyrimidines), doivent être traités avec d’extrêmes précautions, en effectuant des contrôles fréquents et en ajustant la posologie en fonction de la toxicité. Il n’y a pas de donnée suffisante pour recommander une posologie spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD tel que mesuré par un test spécifique. Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités mettant en jeu le pronostic vital peuvent apparaître sous la forme d’un surdosage aigu (voir rubrique 4.9). En cas de survenue d’une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être interrompu immédiatement. Un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de l’évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la gravité des toxicités observées. »
  • Pour 3 autres marques de CAPECITABINE : Aucun RCP. On est renvoyé vers le site de l’EMA (European Medical Agency) qui précise que ces médicaments sont contre-indiqués chez les patients présentant une absence complète d’activité de la dihydro-pyrimidinedéshydrogénase (DPD). Il donne en 4.4 les mêmes mises en garde que précédemment.

Les recommandations du groupe de travail n’ont donc pas été suivies. Il est extrêmement grave que la contre-indication pour la déficience totale en DPD ait été omise pour 2 produits. Pour les autres on affiche une réserve : « Bien qu’un déficit en DPD ne peut pas être précisément défini », «  Il n’y a pas de donnée suffisante pour recommander une posologie spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD tel que mesuré par un test spécifique ». On ne fait donc rien pour inciter les praticiens à demander un test de DPD. Ils peuvent donc continuer à jouer à la roulette russe avec leurs malades.

On se contente de constater que 20 à 25 % des patients traités au 5-FU présentent des toxicités sévères, de grade IV, mortelles dans 0,2 % des cas, alors que les tests de dépistages peuvent être effectués par les laboratoires Biomnis, depuis 2000 à Angers, et depuis 2015 dans toutes les régions françaises. Il suffit de demander ce test pour avoir les résultats au bout de 5 à 10 jours. Il faut le faire savoir à tous, car chacun de nous fait peut-être partie des 3 à 5% de la population en déficit d’enzyme DPD. https://www.biomnis.com/services/referentiel-des-examens/page/5FUTO/

Il faut donc continuer à se battre contre le comportement irresponsable de l’ANSM, il faut que tous les lanceurs d’alertes se mobilisent, on ne doit pas accepter qu’en France la vie de 160 patients soit mise en jeu chaque année par négligence. En 20 ans 3 200 patients ont été mis en danger de mort, certains n’ont pas résisté et cela doit cesser au plus vite.

 

P.S. :

1) Le 15 avril 2016, le Président du GPCO-Unicancer, la Présidente du Réseau National de Pharmacogénétique, et la Coordinatrice du projet FUSAFE ont signé un document où ils préconisent des recommandations précises pour assurer la sécurisation des traitements anticancéreux à base de fluoropyrimidines : http://www.unicancer.fr/sites/default/files/guidelines_gpco-unicancer_dpd_et_fluoropyrimidines.pdf

2) Le Comité Technique de Pharmacovigilance de l'ANSM, réuni le 28/3/2017, a examiné le cas de "surdosage sous Fluorouracile". On peut lire dans le compte-rendu de réunion : "Le CTPV se positionne pour un dépistage systématique du déficit en DPD avant tout traitement par 5FU. Un retour des premiers résultats du PHRC 2014 sur la sécurisation de prescription du 5FU est attendu pour début avril 2017. La DP souhaite une mise à disposition plus rapide de l'antidote afin d'améliorer la prise en charge des patients en cas de surdosage (mention en 4.4 du RCP)". (http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/f744d62173e8983529bf5c4fa464fd0c.pdf)

La mise en oeuvre du "dépistage systématique" semble toujours être attendue.

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