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Billet de blog 4 août 2022

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Formes d'autisme et problèmes opposés au niveau des cellules précurseures du cerveau

Les cellules primaires qui donnent naissance à la plupart des autres cellules du cerveau ne prolifèrent pas de manière typique chez les personnes autistes, ce qui pourrait expliquer comment des traits communs émergent de diverses origines génétiques

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spectrumnews.org Traduction de "Different forms of autism have opposite problems with brain precursor cells"

Les différentes formes d'autisme présentent des problèmes opposés au niveau des cellules précurseures du cerveau


par Charles Q. Choi / 10 juin 2022

Longue division : Les précurseurs neuronaux dérivés de garçons autistes idiopathiques (rangée du bas) prolifèrent plus lentement ou plus rapidement que ceux provenant de personnes non autistes (rangée du haut). © Avec l'aimable autorisation d'Emanuel DiCicco-Bloom et al.

Selon une nouvelle étude, les cellules primaires qui donnent naissance à la plupart des autres cellules du cerveau ne prolifèrent pas de manière typique chez les personnes autistes, ce qui pourrait expliquer comment des traits communs émergent de diverses origines génétiques.

L'idée que l'autisme perturbe la prolifération des cellules précurseures neurales n'est pas nouvelle, mais jusqu'à présent, peu d'études avaient examiné comment cette différence se produit.

Dans cette nouvelle étude, les scientifiques ont fabriqué des cellules précurseures neurales à partir de cellules de sang de cordon ombilical de cinq garçons autistes âgés de 4 à 14 ans et, pour servir de témoins, de leurs frères non autistes ou de personnes non autistes non apparentées. Trois des enfants autistes présentent des cas idiopathiques, c'est-à-dire qu'il n'y a pas de cause génétique connue à leur autisme ; les deux autres présentent des délétions en 16p11.2, une région chromosomique liée à l'autisme et à d'autres troubles neuropsychiatriques. Trois des enfants autistes présentent une macrocéphalie, c'est-à-dire une grosse tête.

Les scientifiques ont constaté que les précurseurs neuronaux des garçons autistes proliféraient tous de manière atypique. Chez les enfants atteints de macrocéphalie, cette croissance a été accélérée, conduisant à une augmentation de 28 à 55 % du nombre de cellules par rapport aux témoins non autistes après six jours. En revanche, les cellules des deux autres garçons, tous deux atteints d'autisme idiopathique, se sont développées plus lentement et un plus grand nombre de ces cellules sont mortes, produisant 40 à 65 % de cellules en moins que chez les témoins après six jours.

"Malgré le fait que ces individus soient génétiquement distincts, en particulier les individus idiopathiques, il est étonnant qu'ils aient un dysfonctionnement commun du processus de développement - le contrôle de la prolifération", explique Emanuel DiCicco-Bloom, co-investigateur de l'étude, professeur de neuroscience, de biologie cellulaire et de pédiatrie à l'université Rutgers de Piscataway, dans le New Jersey.

Ce chevauchement suggère que "ce problème de contrôle de la prolifération est un mécanisme commun et généralisable" dans l'autisme, ajoute-t-il.

Le gène MAPK3, qui code pour une enzyme importante dans la croissance et le développement du cerveau, se trouve dans la région 16p11.2. Les scientifiques ont constaté que les précurseurs neuronaux des deux garçons présentant une délétion 16p proliféraient davantage lorsqu'ils étaient exposés à une quantité moindre de la forme active de l'enzyme, l'ERK1 phosphorylée (P-ERK1). Le contraire était vrai chez les garçons ayant plus de P-ERK1.

L'exposition des précurseurs très prolifiques au facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF), qui stimule la voie ERK, a entraîné une réduction de 15 à 30 % de la synthèse de l'ADN dans ces cellules par rapport aux témoins ; les cellules dont la prolifération était réduite ont toutefois connu une augmentation de 15 à 20 %. Cette divergence suggère que la prolifération atypique découle de changements dans la signalisation cellulaire.

Les cellules souches dérivées des cellules sanguines des enfants autistes idiopathiques - une étape intermédiaire dans la génération des cellules précurseures - ont proliféré normalement, alors que celles des garçons présentant une délétion 16p11.2 ont montré une prolifération accrue. Les scientifiques ont détaillé leurs conclusions le 26 mai dans Stem Cell Reports.

"Je suis très enthousiaste à l'idée d'une convergence entre les variantes de risque pour les troubles psychiatriques - dans ce cas, idiopathiques et 16p11.2", déclare Kristen Brennand, professeure de psychiatrie et de génétique à l'université de Yale, qui n'a pas participé à cette recherche. "Même si la direction et l'ampleur des effets sont différentes, il est intriguant de constater que la même voie est touchée".

Les résultats reflètent ce qui "est parfois appelé "l'effet Boucle d'or" dans la génétique de l'autisme, [dans lequel] l'augmentation ou la diminution de la dose ou de l'activité du même gène peut entraîner un facteur de probabilité de l'autisme ou d'un autre trouble du développement neurologique", explique Jeremy Veenstra-VanderWeele, professeur de neuropsychiatrie du développement à l'université Columbia, qui n'a pas participé à l'étude.

"Ces résultats suggèrent que cela pourrait être le cas pour la prolifération des cellules précurseures neurales en général et peut-être aussi pour la réponse au FGF de base et même à la signalisation ERK chez certains individus", ajoute-t-il.

La plupart des perturbations du développement cérébral chez les personnes autistes "se produisent probablement avant la naissance, mais se manifestent pendant l'enfance", explique le Dr DiCicco-Bloom. Les résultats laissent entrevoir un moyen potentiel de diagnostiquer l'autisme plus tôt dans l'enfance - en prélevant des cellules sanguines, en générant des cellules précurseures neurales et en examinant si elles prolifèrent de manière atypique. "Les interventions pourraient alors être mises en œuvre plus tôt", explique le Dr DiCicco-Bloom.

En outre, l'étude de la manière dont l'autisme modifie l'activité d'enzymes telles que P-ERK1 pourrait conduire à la mise au point de médicaments ou d'outils moléculaires "pour réparer les anomalies fonctionnelles, ce qui pourrait avoir un impact, bien que cela soit loin dans l'avenir", précise le Dr DiCicco-Bloom. Il existe déjà des médicaments qui ciblent P-ERK1, de sorte que des essais cliniques pourraient un jour tester ces médicaments chez des enfants autistes qui présentent des problèmes connus avec cette enzyme, ajoute-t-il.

Les chercheurs prévoient ensuite d'étudier un plus grand nombre d'enfants autistes idiopathiques, ainsi que ceux atteints de formes syndromiques de la condition, telles que le syndrome de l'X fragile, le syndrome de Rett et le complexe de sclérose tubéreuse, pour voir si des problèmes de prolifération neuronale se produisent également dans tous ces scénarios, indique DiCicco-Bloom.

D'autres expériences futures devraient consister à "suivre ces cellules précurseures plus longtemps pour évaluer la formation de neurones plus matures, voire d'organoïdes", précise Veenstra-VanderWeele.

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/CIOM2964

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