Comment la grossesse peut-elle façonner l’autisme de l’enfant ?

L’autisme a une prédominance génétique à l’origine, mais une liste croissante d’expositions avant terme pour la mère et le bébé pourrait accroître les risques.

Shadow People II © Luna TMG Shadow People II © Luna TMG

par Melinda Wenner Moyer / 5 Décembre 2018

Même quand son fils aîné, Shane, a reçu le diagnostic d’autisme l’an dernier, à deux ans, Melissa Patao savait qu’elle voulait une plus grande famille. Elle était bien consciente qu’en ayant un autre enfant, il y avait de grandes chances qu’il soit aussi diagnostiqué avec ce trouble – des estimations indiquent qu’environ 20% des frères et sœurs d’enfants autistes reçoivent le même diagnostic – mais elle voulait vraiment en courir le risque. « J’aime tellement Shane ; il représente toute ma vie », dit-elle. En août, Melissa Patao a donné naissance à son second fils, Zayden.

Si l’on apprend que Zayden est aussi sur le spectre, « qu’il en soit ainsi », dit Melissa Patao. Toutefois, pendant toute sa grossesse, elle s’est demandé « et si c’est le cas ? » Elle s’est retrouvée à fouiller dans les études de recherches, pour tenter de saisir les risques qu’il soit autiste, de même que ce qui pouvait entraîner ces risques.

Melissa Patao, qui est en formation pour devenir infirmière pédiatrique, ne s’est pas trouvée en pénurie de lectures : rien que l’année dernière, des scientifiques ont publié plus de cent articles sur les événements survenant durant la grossesse qui pouvaient entraîner des risques d’autisme. Les gènes déterminent environ environ 50 à 95% de ce risque. Mais cela signifie qu’il « ne peut être question que de la seule prédisposition génétique », affirme Daniele Fallin, épidémiologiste génétique à l’Université Johns Hopkins à Baltimore. Des conditions environnementales constituent également des facteurs à prendre en compte.

Le tout premier environnement du bébé – l’utérus – est crucial : dans la mesure où le cerveau du fœtus produit environ 250 000 neurones à chaque minute de la grossesse, les expériences qui interfèrent avec ce processus peuvent affecter le cerveau en développement de manière durable. Des études ont fait le rapport entre l’autisme et un certain nombre de facteurs survenant pendant la grossesse, parmi lesquels le régime alimentaire de la mère, les médicaments qu’elle prend et ses conditions mentales, immunitaires et métaboliques, y compris la pré-éclampsie (une forme de pression sanguine élevée) et le diabète gestationnel. D’autres travaux préalables ont mis en cause la qualité de l’air qu’elle respire et les pesticides auxquels elle serait exposée. Et d’autres recherches suggèrent que les complications et le moment de la naissance jouent peut-être également un rôle.

Il est encore hypothétique d’établir un lien entre nombre de ces facteurs et l’autisme. « Cette question de la causalité, c’est un fardeau dont il est difficile de s’acquitter », lance Brian Lee, épidémiologiste à l’Université de Drexel à Philadelphie. C’est la plupart du temps vrai en ce qui concerne la recherche sur les expositions environnementales, en particulier pour la recherche sur les femmes enceintes : les études par observation sont à même de reconnaître des corrélations, non des causes ; et le résultat des études sur les animaux ne peut pas toujours s’étendre aux humains.

Mais les chercheurs commencent à révéler les fils biologiques qui relient certaines de ces expositions prénatales les unes aux autres. Plusieurs d’entre elles touchent les voies biochimiques précédemment impliquées dans l’autisme, comme celles qui font référence à l’inflammation et aux aberrations immunitaires chez la mère aussi bien que chez le bébé. Chacune d’elles peut seulement être responsable d’un « petit risque ici ou là », précise Brian Lee, mais il est primordial d’essayer de comprendre comment toutes ces pièces s’imbriquent.

Dans l’utérus

On a même pu relier l’autisme à des événements survenus tout au long de la grossesse, y compris les tout premiers jours après la conception. Avant même qu’un minuscule blastocyste humain se rattache à la paroi riche en nutriments de l’utérus maternel, des facteurs qui façonneront son système nerveux sont déjà en jeu. Durant les jours immédiatement consécutifs à la conception, les gènes qui commandent le câblage cérébral sont activés ou arrêtés dans un processus qui nécessite du folate, ou de la vitamine B9. Le folate peut être important pour la construction des structures cérébrales fondamentales par la suite également.

Si le régime alimentaire de la mère présente une carence en folate, ces processus risquent de mal se dérouler, ce qui augmente le risque de défauts neuronaux, comme un spina bifida, ou éventuellement l’autisme. Dans une étude de 2013, des chercheurs norvégiens ont suivi plus de 85 000 femmes à partir de leur 18e semaine de grossesse, jusqu’à 6 ans en moyenne après l’accouchement, et ont rassemblé des informations, parmi lesquelles le fait que ces femmes avaient pris ou non des suppléments en acide folique, la forme synthétique du folate, et à quels moments, ainsi que la santé de leurs enfants. Celles qui avaient absorbé une supplémentation, en particulier quatre semaines avant, et huit semaines après la conception, avaient environ 40% de risques en moins que leurs enfants soient diagnostiqués autistes que celles qui n’avaient pas eu cette supplémentation. D’autres études ont établi un lien entre une carence en vitamine D chez la femme enceinte et l’autisme de son enfant, mais les implications ne sont pas évidentes.

La force avec laquelle un blastocyste va s’accrocher à la paroi utérine de la mère après la fécondation pourra affecter l’accès à l’acide folique et aux autres nutriments. Un solide attachement permettra que l’embryon se rattache bien aux vaisseaux sanguins maternels et les remodèle, de manière à les compléter en nutriments et en oxygène durant toute la grossesse, explique Cheryl Walker, gynécologue-obstétricienne à l’Université de Davis, en Californie. Au contraire, une implantation superficielle peut entraîner une croissance du fœtus réduite et un poids de naissance bas, ces deux aspects étant liés à l’autisme.

Un attachement superficiel peut aussi déclencher une pré-éclampsie chez la mère. Les enfants autistes ont deux fois plus de probabilités d’avoir été exposés à la pré-éclampsie que les enfants typiques, selon une étude de 2015. Chez une femme touchée par la pré-éclampsie, les vaisseaux sanguins du placenta « ne se dilatent plus aussi bien, et ils finissent par ne plus fournir suffisamment de ressources à ces bébés », complète Cheryl Walker, qui était impliquée dans cette étude. En conséquence de quoi le cerveau du fœtus se retrouvera à manquer grièvement des nutriments dont il a besoin pour se développer correctement.

Le système immunitaire du fœtus peut aussi interférer sur le développement de son cerveau. Certaines molécules, appelées cytokines, qui commandent la migration des cellules dans le système immunitaire sont également capitales pour que les neurones et les cellules immunitaires arrivent à trouver leur emplacement adéquat dans le système nerveux. « Les deux systèmes communiquent entre eux d’une manière que nous n’aurions pas pensé possible », confirme Judy Van de Water, neuroimmunologiste à l’Université de Davis, en Californie.

Des infections contractées pendant la grossesse brouillent parfois cette signalisation. Une grossesse bien menée à terme suppose une danse immunitaire complexe : l’immunité d’une femme devra nécessairement se tasser de manière à ne pas attaquer le fœtus comme un envahisseur étranger, mais tout de même rester assez vigilante pour prévenir les infections nocives. Malgré tout, même quand tout se déroule bien, de graves infections peuvent passer la barrière de son système immunitaire, au détriment de son bébé. Ainsi, une étude de 1977 a constaté une prévalence étonnamment élevée d’autisme – 1 pour 13 cas – parmi les bébés dont les mères avaient contracté la rubéole pendant la grossesse. En outre, une étude de 2015, qui a suivi plus de 2,3 millions d’enfants nés en Suède, de 1984 à 2007, a rapporté que les femmes hospitalisées pour des infections pendant leur grossesse avaient une augmentation d’environ 30% des probabilités d’avoir un enfant autiste, par rapport aux autres femmes enceintes.

Prédire les risques : Manish Arora étudie les expositions chimiques qui peuvent influer sur les risques d’autisme. © Ethan Hill Prédire les risques : Manish Arora étudie les expositions chimiques qui peuvent influer sur les risques d’autisme. © Ethan Hill
L'inflammation et la signalisation interrompue peuvent au moins en partie introduire ce risque chez la mère. Une étude de 2013 portant sur 1,2 millions de naissances en Finlande a constaté que les femmes qui avaient le plus haut niveau de protéine C-réactive, un marqueur courant d’inflammation, présente dans le sang, avaient 80% de risques supplémentaires d’avoir un enfant autiste que les femmes qui en avaient les plus faibles niveaux. L’année dernière, Judy Van de Water et son équipe ont rapporté que les femmes qui allaient avoir des enfants autistes avec déficience intellectuelle avaient présenté des niveaux importants dans le sang de certaines cytokines à la moitié de leur grossesse.

Certaines cytokines semblent jouer un rôle particulièrement important pour introduire le risque d’autisme. Chez les souris, l’activation immunitaire ne participe à l’autisme que lorsqu’une sous-catégorie de cellules immunitaires, appelées cellules T-auxiliaires 17, libère une cytokine appelée interleukine. Chez les souris qui n’ont pas ces cellules, l’inflammation pendant la grossesse ne semble pas aboutir à l’autisme. Les cellules T-auxiliaires sont produites en réponse à une bactérie intestinale spécifique, ce qui augmente la possibilité que les femmes enceintes chez qui cette bactérie est présente risquent particulièrement d’avoir le type d’inflammation qui concourt à l’autisme. Éliminer de la flore intestinale des femmes enceintes ces bactéries spécifiques permettrait de diminuer les risques d’autisme chez leurs enfants – éventualité sur laquelle les chercheurs se penchent actuellement.

L'obésité, le diabète avant et pendant la grossesse, le stress et des troubles auto-immunes chez la mère ont été pareillement associés à l’autisme : tous ont pour effet, soit de provoquer l’inflammation, soit de nuire à la signalisation immunitaire d’autres façons. Ces éléments de preuves, pris tous ensemble, sont nommés « l’hypothèse de l’activation immunitaire maternelle ». Une méta-analyse portant sur 32 articles, publiée plus tôt dans l’année, a établi que les femmes qui sont obèses ou en surpoids avant la grossesse ont 36% de risques en plus d’avoir des enfants qui recevront plus tard un diagnostic d’autisme que les femmes qui ont un poids sain.

L'étude de Judy Van de Water a indiqué que certaines réactions autoimmunes peuvent même endommager directement le cerveau du fœtus. (Pendant la grossesse, les anticorps de la mère peuvent traverser le placenta, voire même traverser la barrière hémato-encéphalique du fœtus.) En 2013, l’équipe de Judy Van de Water a rapporté que 23% des mères d’enfants autistes envoyaient des anticorps aux protéines cérébrales du fœtus, contre 1% des mères d’enfants typiques. Personne ne sait pourquoi ces femmes produisent ces anticorps – c’est « la question à 50 millions de dollars », déclare Judy Van de Water – mais l’hypothèse avancée par les chercheurs est que ces anticorps pourraient être les sous-produits d’un système immunitaire maternel déréglé. D’autres facteurs extérieurs au corps de la mère peuvent aussi exercer de puissants effets.

Hors de l’utérus

Sur le bureau de Manish Arora à l’école de Médecine Icahn, à Mount Sinai à New-York, s’empile un fatras de tasses de café à moitié vides, de livres de philosophie et de dents de lait. Les minuscules dents ont été données pour une étude sans rapport avec l’autisme, mais elles pourraient malgré tout dévoiler des secrets sur le trouble, annonce-t-il.

Manish Arora a plusieurs casquettes : il est dentiste, scientifique et père de triplés de 6 ans. Il parle doucement et use souvent de métaphores. Dans sa vie professionnelle, il aspire à comprendre de quelle manière les expositions chimiques au début de la vie altèrent le développement du cerveau, passion qui s’est formée dans une enfance où il a grandi à la frontière entre la Zambie et le Zimbabwe actuel. Il se souvient des camions qui pulvérisaient des pesticides comme le DDT sur le sol – et parfois aussi sur des enfants qui jouaient dehors – pour endiguer la malaria ; pratique à laquelle il n’a jamais cessé de penser en grandissant, en raison de son caractère néfaste.

Le métier de dentiste de Manish Arora lui a appris que les dents de lait fournissent un enregistrement des expositions du corps aux produits chimiques. Les dents, explique-t-il, sont comme les arbres : en poussant, elles forment des anneaux – environ le dixième du diamètre d’un cheveu humain – qui enregistrent les produits chimiques et les métaux auxquels ils sont confrontés. Ces anneaux de croissance commencent à se former à la fin du premier trimestre de gestation, et continuent tout au long de la vie. « Aujourd’hui, vous et moi formons un anneau de croissance, et il est en train de capturer tout ce à quoi nous sommes exposés », dit-il. En étudiant les anneaux de croissance de dents de lait jetées, ses collègues et lui peuvent analyser ce à quoi les fœtus sont exposés in utero. Le stress de la naissance crée une marque foncée qui sert de point de repère.

En mai, Manish Arora et ses collègues ont fait le compte-rendu d’une analyse de dents de lait rassemblées chez 193 enfants, y compris 32 jumeaux chez lesquels l’un était autiste et l’autre non. L’équipe a analysé les anneaux de croissance des dents de ces enfants grâce à une sorte de spectrométrie de masse à haute sensibilité. Les niveaux de métaux comme le zinc et le cuivre forment ensemble un motif caractéristique en cercle – les deux métaux aident à réguler les décharges neuronales – mais chez les enfants autistes, les cercles sont plus petits, moins réguliers et moins complexes que chez les sujets contrôles. L’équipe de Manish Arora a mis au point un algorithme à partir de ces différences de groupe, capable de prédire l’autisme chez un enfant avec plus de 90% d’exactitude.

L'étude de Manish Arora appartient à un champ d’investigation qui se développe, dont l’objectif est de tenter de déchiffrer quelles sortes d’expositions environnementales accroissent les risques d’autisme, et de quelle manière elles interagissent avec la biologie et la génétique. Les questions ardues ne manquent pas. Il est difficile pour les chercheurs de recueillir des échantillons de sang ou de salive de fœtus pour observer ce qui circule en eux. Au lieu de cela, ils essaient de se servir de l’environnement de la mère comme intermédiaire, afin de discerner les expositions du fœtus. Si une femme enceinte prend un traitement particulier, par exemple, les chercheurs peuvent en déduire que le fœtus a été exposé comme elle.

Jusqu’à maintenant, toutefois, les résultats ont été mitigés. Les études suggèrent que l’on peut associer l’autisme à la thalidomide, un médicament qui était prescrit pour les nausées matinales dans les années 50 et 60, et dont on a découvert plus tard qu’il causait de graves anomalies congénitales. Le Valproate, médicament utilisé pour soigner l’épilepsie, le trouble bipolaire et les migraines, est aussi lié à l’autisme, lorsqu’il est pris durant la grossesse. Mais il est plus difficile d’établir un lien avec l’autisme en ce qui concerne d’autres médicaments, tels les anti-dépresseurs.

Enregistrement chimique : les anneaux de croissance sur les dents de lait révèlent les expositions avant et après la naissance. © Ethan Hill Enregistrement chimique : les anneaux de croissance sur les dents de lait révèlent les expositions avant et après la naissance. © Ethan Hill

Une partie du problème réside dans le fait que les femmes prennent des anti-dépresseurs pour des troubles de santé mentale sous-jacents – c’est pourquoi il est difficile de savoir, lorsqu’on découvre une association, si la cause initiale est le traitement ou bien les composantes génétiques qui lui sont propres. « C’est très difficile à démêler », plaide Hilary Brown, épidémiologiste à l’Université de Toronto Scarborough au Canada. L’année dernière, grâce à un dispositif astucieux d’étude, ses collègues et elle ont pu se rapprocher un petit peu plus de la vérité. Ils ont étudié des frères et soeurs par paires, dans lesquelles l’un avait été exposé aux anti-dépresseurs in utero et l’autre non, ce qui, parmi d’autres facteurs, leur permettait de vérifier la gravité de la dépression maternelle. Ils ont rapporté que les enfants exposés aux anti-dépresseurs n’avaient pas plus de risques d’être autistes que leur frère ou sœur qui n’avait pas été exposé. Les résultats ont indiqué que les médicaments eux-mêmes n’accroissaient pas le risque d’autisme.

Des études ont également relié à l’autisme l’usage d’acétaminophène (couramment vendu sous la marque Tylenol) pendant la grossesse. Mais là encore, on ne sait pas exactement si c’est l’acétaminophène le problème, ou si une autre raison sous-jacente en justifie l’usage – douleur ou infection, ce qui nous ramène à l’hypothèse de l’activation immunitaire maternelle.

La pollution atmosphérique pourrait également être liée au risque d’autisme, mais les détails sont flous. 14 études pour le moins ont effectué un lien avec l’autisme, et on sait que la pollution atmosphérique peut déclencher des inflammations, mais les analyses des produits chimiques aériens chez les sujets n’ont donné aucun résultat fiable. Les chercheurs sont en outre déroutés par le fait que le tabagisme, bien que les cigarettes contiennent les mêmes ingrédients chimiques que la pollution de l’air, n’est pas associé au trouble.

A la naissance et au-delà

Le neuroscientifique Sam Wang, de l’Université de Princeton, s’est intéressé depuis longtemps aux causes environnementales potentielles de l’autisme, mais, selon lui, cette recherche est intimidante. « C’est comme le sable à la mer », ajoute-t-il. « Vous avez cette quantité incroyable de littérature sur la question, et les gens qui travaillent dessus ont tous des points de vue différents. »

Il y a plusieurs années, pour tenter d’éclaircir le problème, Sam Wang a consulté quelques 100 études, puis il a classé des dizaines d’associations entre l’autisme et à la fois la génétique et les facteurs environnementaux par leurs taux de risque relatif. Il a présenté ses résultats dans un article d’opinion du New-York Times en 2014. (étude citée  – lien NY Times : étude)

Ce qui venait en premier dans l’analyse qu’a faite Sam Wang des facteurs environnementaux était la naissance – notamment, de rares blessures de naissance au cervelet, zone du cerveau qui coordonne les mouvements musculaires, entre autres fonctions. « Si la naissance est difficile, ou s’il se produit une hémorragie dans le cervelet, alors cela augmente considérablement le risque d’autisme », d’un énorme 3,8%, révèle-t-il. « C’est le risque le plus important, plus encore que de partager votre génome entier avec une personne autiste ». La recherche de Sam Wang appuie ce lien également : il a démontré que les souris qui avaient eu un endommagement précoce du cervelet avaient par la suite de graves problèmes cognitifs et comportementaux similaires à des traits autistiques.

Le moment de la naissance fait également partie de la liste de Sam Wang : les bébés nés prématurés d’au moins neuf semaines semblent courir plus de risques d’être autistes, a-t-il découvert.

Quand Noelle Mathias a appris qu’elle était enceinte de sa fille aînée, Elena, en 2008, elle a pris soin d’elle. Noelle Mathias a fait de l’exercice, fait attention à son alimentation, et n’a pas pris d’alcool ni fumé. « Autant que je m’en souvienne, c’était une grossesse normale », se souvient-elle. Mais elle a perdu les eaux à 36 semaines et Elena est née moins de 24 heures après. Quand Elena a eu deux ans, Noelle Mathias et son mari ont remarqué qu’elle ne répondait pas quand on appelait son prénom. Ils ont fait tester Elena et, peu de temps après, la petite fille a eu un diagnostic d’autisme.

Il est impossible de savoir si la naissance prématurée d’Elena a joué un rôle causal dans son diagnostic. Le fait d’être née prématurément était-il en soi le problème, ou bien se pourrait-il qu’une prédisposition génétique ou une agression environnementale accroissent les risques de naissance prématurée comme d’autisme ?

Pour son second enfant, la grossesse de Noelle Mathias est arrivée à terme, et sa fille Elisa, maintenant âgée de 8 ans, a un développement typique. Mais durant la troisième grossesse de Noelle, elle a perdu les eaux à 25 semaines et elle a passé 53 jours à l’hôpital sur un lit de repos, avec l’espoir de retarder le plus possible la naissance. Son fils Emmanuel a tenu bon jusqu’à 33 semaines, puis a passé du temps dans le service néonatal de soins intensifs. Il a aujourd’hui deux ans et son développement semble typique.

Noelle Mathias ne comprend pas pourquoi la naissance de sa fille aînée a eu un aboutissement différent des deux autres. Analyser le risque pour n’importe quel enfant se complique du fait que l’autisme « n’est pas un trouble ‘vous l’avez ou pas’ – c’est vraiment un spectre au phénotype large », affirme Kristen Lyall, épidémiologiste à l’Institut de l’Autisme Drexel de l’Université Drexel (Philadelphie). Peut-être certains facteurs environnementaux influenceront-ils de préférence les habiletés sociales, alors que d’autres formeront en premier lieu le développement cognitif, par exemple.

Il se peut aussi que certaines combinaisons de facteurs – plusieurs expositions environnementales d’affilée, peut-être, ou encore une exposition particulière couplée à une prédisposition génétique – sont nécessaires pour faire pencher le développement cérébral d’un enfant du côté de l’autisme. Une étude de 2016, par exemple, a constaté que chez les souris, une infection maternelle pouvait moduler les effets des gènes reliés à l’autisme, y compris le CNTNAP2. « Nous commençons à rassembler des éléments que nous n’aurions jamais eu l’idée d’observer conjointement », déclare Judy Van de Water. « Il arrive que des personnes dont les routes ne se sont jamais croisées se retrouvent à travailler ensemble. » Dans le cadre de ces efforts, les chercheurs se penchent sur les biomarqueurs de l’autisme chez le fœtus et le petit enfant, comme les profils irréguliers de cytokines, les anticorps fabriqués contre le fœtus et les marqueurs du stress oxydatif, qui pourraient aider à ouvrir la porte à des interventions plus précoces et plus efficaces.

Dans la mesure où Zayden a un grand frère autiste, Melissa Patao a pu l’inscrire dans une étude sur les « petits frères et sœurs » au Centre d’Etude de l’Enfance à Yale. Les chercheurs y ont suivi la grossesse de Melissa Patao, lorsqu’elle attendait Zayden, et ils envisagent de suivre son développement dans sa petite enfance. Quant à maintenant, Zayden fait tout ce que fait un petit de 3 ans : il sourit et interagit avec sa famille, et récemment il a commencé à rire. Son frère Shane s’en sort bien aussi – il participe à des jeux pour faire semblant et ses aptitudes au langage, quoique légèrement en retard, s’améliorent constamment.

Melissa Patao salue le fait que Zayden ait une surveillance aussi soutenue. Son mari et elle seront informés tôt s’il montre des traits autistiques, et il aura accès aux interventions recommandées dès le plus jeune âge, moment où l’on sait qu’elles ont le plus grand impact. « Faire partie de cette étude représente beaucoup pour moi », reconnaît Melissa Patao. « Cela m’a totalement libérée de cette angoisse énorme de me demander ‘et si ?’ »

Source : https://www.spectrumnews.org/features/deep-dive/pregnancy-may-shape-childs-autism/  Traduction par lulamae

Le Club est l'espace de libre expression des abonnés de Mediapart. Ses contenus n'engagent pas la rédaction.