Ocytocine et comportements sociaux dans des modèles de souris autiste

Des problèmes dans la voie de l'ocytocine peuvent amener les souris à se désintéresser de leurs nouveaux compagnons : résultats de recherches sur 2 modèles murins de l'autisme, dont le syndrome de l'X fragile.

spectrumnews.org Traduction de "Drug improves social behaviors, oxytocin signaling in autism mouse model"

L'hormone améliore les comportements sociaux, indication de l'ocytocine dans le modèle de souris autiste
par Laura Dattaro / 31 août 2020

Banksy, My wife hates it when I work from home, 2020 © Banksy Banksy, My wife hates it when I work from home, 2020 © Banksy

Selon une nouvelle étude 1, les souris auxquelles il manque le gène de l'autisme NLGN3 ont modifié leurs comportements sociaux et leurs réponses cérébrales à l'hormone ocytocine. Un médicament qui aide à réguler la production de protéines améliore ces deux caractéristiques chez les animaux.

Le composé appartient à une classe de traitements anticancéreux en cours de développement, appelés MAP kinase-interacting kinases. Un médicament similaire s'est déjà révélé largement sûr dans un essai clinique sur des personnes en bonne santé 2.

"Il ne s'agit pas d'un composant d'outil douteux", déclare le chercheur principal, Peter Scheiffele, professeur de neurobiologie cellulaire et du développement au Biozentrum de l'université de Bâle en Suisse. "C'est un vrai médicament que l'on pourrait éventuellement délivrer et mettre en œuvre chez l'homme dans un délai raisonnable".

Le traitement améliore également la cognition chez un modèle murin du syndrome de l'X fragile, une condition qui représente jusqu'à 5 % des cas d'autisme. Le syndrome de l'X fragile résulte de mutations dans le gène FMR1.

Les deux gènes ont des fonctions différentes : NLGN3 code la protéine NLGN3, une molécule qui aide à former et à maintenir les points de communication, ou synapses, entre les neurones. FMR1 code une protéine qui se lie à l'ARN, les instructions génétiques d'une cellule pour fabriquer des protéines par un processus appelé traduction.

Le fait que le médicament améliore les comportements dans des modèles de souris aussi différents suggère qu'un mécanisme similaire sous-tend les causes génétiques multiples de l'autisme, explique M. Scheiffele, et ce mécanisme pourrait impliquer l'ocytocine.

Les chercheurs sur l'autisme s'intéressent depuis longtemps à l'ocytocine en raison de son rôle dans la cognition sociale. Mais ils n'ont pas pu établir de lien direct entre cette hormone et les gènes connus de l'autisme.

"Aucun des gènes n'a de rapport avec l'ocytocine, et il a toujours été difficile d'établir un lien entre les deux", explique M. Scheiffele.

Un rôle inattendu

Scheiffele et son équipe ont utilisé un test commun pour évaluer les capacités de reconnaissance sociale des souris auxquelles il manque le gène NLGN3. Contrairement aux témoins, les souris démonstratrices ne montrent pas un intérêt accru pour une souris inconnue par rapport à une souris qu'elles ont déjà vue. Elles montrent cependant une préférence typique pour un objet nouveau par rapport à un objet familier, ce qui indique qu'elles ont une différence neuronale spécifique aux comportements sociaux.

La reconnaissance sociale dépend en partie de la signalisation du messager chimique dopamine dans la zone tegmentale ventrale, qui fait partie du système de récompense du cerveau. Lorsque les chercheurs ont réintroduit le NLGN3 dans les neurones dopaminergiques, les souris mutantes ont mieux réussi la tâche de reconnaissance sociale.

Les chercheurs ont ensuite enregistré l'activité des neurones dopaminergiques dans des tranches de cerveau provenant de la zone tegmentale ventrale des souris. Ils ont baigné les tranches dans de l'ocytocine, connue pour contrôler au moins partiellement la fonction des neurones dopaminergiques dans le comportement social. L'hormone a augmenté l'activation des neurones des souris témoins, mais pas de ceux des souris démonstratives.

Les souris dépourvues de NLGN3 ne manquent pas de neurones produisant de l'ocytocine, ni de récepteurs pour l'hormone. Donc, pour découvrir ce qui pourrait expliquer les réponses inhabituelles à l'ocytocine des souris, les chercheurs ont utilisé des traceurs chimiques pour rechercher les différences dans la production de protéines, qui est connue pour modifier la fonction des neurones. Ils ont découvert que les neurones des souris mutantes avaient des niveaux de traduction accrus.

"Il n'y avait aucune preuve auparavant que [la protéine NLGN3] était couplée à des voies qui régulent la traduction", dit Scheiffele. "C'était donc surprenant."

L'équipe a donné aux souris un médicament contre le cancer, conçu pour inhiber une enzyme qui régule la traduction, et ils ont découvert que les neurones des animaux commençaient à répondre normalement à l'ocytocine, ce qui augmentait leur puissance de réaction. Le comportement social des souris s'est également amélioré : elles ont montré un intérêt accru pour les nouvelles souris. En revanche, l'inhibiteur n'a eu aucun effet sur les souris témoins. Les résultats ont été publiés au début de ce mois dans "Nature".

Il est logique que cette substance améliore le comportement des souris X fragiles : la principale fonction du FMR1 est de réguler la traduction. Mais on ne se serait pas attendu à ce que les neuroligines jouent un tel rôle, déclare Linmarie Sikich, directrice associée du Duke Center for Autism and Brain Development à Durham, en Caroline du Nord, qui n'a pas participé aux travaux. L'étude démontre l'importance d'examiner les rôles inattendus de différents gènes, dit-elle.

"Ce qui est intéressant, c'est que les gens n'ont jamais mis de neuroligine dans cette classe", dit Mme Sikich. "Ce qui est vraiment l'exemple qu'ils montrent ici, c'est si nous essayons d'examiner davantage les différents types de fonctions pour lesquelles nous ne nous attendons pas à ce que ce gène particulier ait un rôle aussi marqué, voyons-nous s'il se croise dans d'autres domaines également ?"

Mécanisme commun ?

Le fait que l'étude implique de manière inattendue l'ocytocine dans un nouveau modèle génétique soutient l'idée que cette hormone joue un rôle dans au moins un sous-ensemble de personnes autistes, déclare Jeremy Veenstra-VanderWeele, professeur de psychiatrie à l'université de Columbia, qui n'a pas participé aux travaux.

"Il est raisonnable de penser que le système ocytocine est une cible plus générale pour la fonction sociale ou pour les troubles sociaux liés à l'autisme, et c'est passionnant", déclare Veenstra-VanderWeele.

L'étude n'a pas complètement tracé le cheminement neuronal de la signalisation de l'ocytocine au comportement social en passant par la traduction des protéines, mais cela n'est peut-être pas nécessaire pour mettre au point des traitements efficaces chez les gens.

"Si notre espoir est d'avoir des idées sur la thérapeutique de l'autisme, il n'est pas nécessaire de connaître chaque étape", dit Veenstra-VanderWeele. "Pouvoir montrer qu'un composé particulier sauve réellement la reconnaissance sociale est assez puissant".

Le mécanisme peut être lié à d'autres facteurs génétiques contribuant à l'autisme, tels que des mutations dans les gènes TSC2 ou PTEN, dont on sait qu'elles ont perturbé la traduction, dit-il.

Bien que les résultats soient encourageants, il est important de se rappeler que d'autres traitements qui ont fonctionné chez les souris ont échoué chez les humains, y compris ceux pour l'X fragile, dit M. Sikich. Pour voir si les résultats se généralisent, les chercheurs devraient tester le médicament sur d'autres modèles de souris, comme celles auxquelles il manque le gène de l'autisme CNTNAP2, dit-elle.

Des travaux antérieurs ont montré que ces souris ont des niveaux d'ocytocine anormalement bas et peu de neurones qui répondent à l'hormone ; les traiter avec de l'ocytocine augmente leurs comportements sociaux 3.

L'équipe de M. Scheiffele prévoit de tester d'autres modèles de souris autistes pour voir si le médicament a un effet similaire, et de poursuivre les études pour préparer l'inhibiteur à des essais cliniques chez l'homme.

Références:

  1. Hörnberg H. et al. Nature 584, 252-256 (2020) PubMed
  2. Teneggi V. et al. Clin. Transl. Sci. 13, 57-66 (2020) PubMed
  3. Peñagarikano O. et al. Sci. Transl. Med. 7, 271 (2015) PubMed

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