Traduction par lulamae de "Genetic registry reaps bounty of new autism genes"
Par Nicholette Zeliadt / 30 Septembre 2019
- Nous avons assemblé une chronologie des études sur le séquençage de l’exome au fil des ans (de 2011 à 2019). Pour voir cette chronologie, cliquez ici.
Une analyse des séquences génétiques de presque 500 personnes autistes et de leurs proches parents a relié 13 nouveaux gènes à l’autisme. (1) Elle a aussi fait apparaître une cause génétique de l’autisme chez environ 10% des participants autistes.
Ces résultats sont les premiers à émerger de SPARK, programme lancé en 2016 pour rassembler des séquences génétiques et d’autres renseignements provenant de 50 000 familles qui ont au moins un enfant autiste. (SPARK est financé par la fondation Simons, organisation mère de Spectrum.)
Les chercheurs de SPARK analysent l’ADN à partir d’échantillons de salive envoyés par la poste et d’informations médicales fournies par les participants. D’autres projets de séquençage à grande échelle se sont appuyés sur des évaluations cliniques et des prises de sang, ce qui demande plus de temps, d’argent et d’effort.
Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont analysé des exomes – les petites sections du génome qui codent pour les protéines. Ils ont relié 34 gènes à l’autisme avec au moins 80% de certitude ; parmi ceux-là, 21 avaient été identifiés par de précédentes études.
La plupart de ces 13 nouveaux candidats sont actifs dans des zones du cerveau, et à des moments du développement, qui sont impliquées dans l’autisme.
Ces résultats devraient “inspirer confiance à la communauté sur le fait que ce que nous réalisons au sein de SPARK produira des données solides et fiables », affirme Wendy Chung, responsable du projet et professeur de pédiatrie et de médecine à l’Université de Columbia.
L’étude est de petite ampleur ainsi qu’il en va des projets de séquençage d’exome : les efforts précédents ont impliqué des milliers de personnes autistes et leurs proches parents. Malgré tout, les experts considèrent ces résultats encourageants.
“Il est évident qu’avec 50 000 familles, nous apprendrons une somme importante d’informations », se réjouit Ivan Iossifov, professeur associé au Laboratoire de Cold Spring Harbor à New York, qui ne participait pas à l’étude.
Examen de salive
Wendy Chung et ses collègues ont séquencé l’ADN de 1 379 personnes dans 457 familles ; les participants comptaient 465 personnes autistes. Ils ont découvert 647 variantes à base unique qui apparaissent spontanément chez les enfants autistes – c’est-à-dire qu’elles ne sont pas héréditaires ; 85 de ces variantes sont susceptibles d’empêcher le fonctionnement des protéines.
Ces variantes ont tendance à chuter dans les gènes qui sont rarement mutés dans la population générale, et elles apparaissent chez les autistes environ deux fois plus souvent que la part revenant au hasard – un chiffre aligné sur les estimations antérieures.
Les chercheurs ont observé que chez plus d’un autiste, quatre gènes sont mutés. Trois de ces gènes – CHD8, FOXP1 et SHANK3 – sont élevés dans l’autisme ; le quatrième, BRSK2, a été associé à l’autisme en Mai.
Sur ces 647 mutations, environ 10% surviennent en mosaïque, ceci voulant dire qu’on ne les rencontre que dans un sous-groupe de cellules dans le corps. Des études précédentes ont évalué que 7 à 22% de mutations spontanées se produisent en mosaïque.
Les chercheurs ont également découvert 273 variations du nombre de copies (CNVs) – d’importantes duplications ou délétions de l’ADN ; 20% seulement de ces CNVs apparaissaient spontanément – là encore il s’agit d’un modèle rencontré fréquemment dans des études antérieures. Les résultats ont été publiés en août dans NPJ Genomic Medicine.
L'étude valide la salive comme source d’ADN pour ces recherches, confirme Holly Stessman, professeure assistante de pharmacologie à l’Université de Creighton à Omaha, dans le Nebraska, qui ne participait pas à l’étude. « Certains s’étaient montrés sceptiques sur la possibilité que [l’ADN de la salive] puisse avoir la même qualité. »
Résultats solides
Les chercheurs se sont servi d’une méthode de statistiques appelée TADA pour analyser leurs résultats, en même temps que de mutations provenant d’autres fichiers de données. Ces fichiers regroupent 4 773 familles ayant un enfant unique autiste.
Cette analyse a relié 34 gènes à l’autisme. Le candidat le plus solide est le BRSK2, que l’étude relie à l’autisme avec au moins 99% de certitude.
“Même dans un échantillon relativement réduit comme celui-ci, vous pouvez trouver un nouveau gène qui présente des preuves génétiques solides », déclare Eli Stahl, directeur associé de la division des génomes psychiatriques à l’Ecole Icahn de Médecine à Mount Sinai à New York, qui ne participait pas à l’étude.
Cinq autres gènes – ITSN1, DNWD, CPZ, FEZF2 et PAX5 – ont au moins 90% de probabilités d’être impliqués dans l’autisme.
Les chercheurs ont appliqué un algorithme de machine learning (apprentissage machine) qui note le lien d’un gène avec l’autisme en fonction de son modèle d’expression dans le cerveau et des interactions avec des gènes de l’autisme connus. Comme de nombreux gènes de l’autisme, la plupart des nouveaux candidats sont exprimés en neurones à la moitié du développement du fœtus.
Un grand nombre d’entre eux interagissent avec les autres gènes de l’autisme et fonctionnent selon des procédures liées à l’autisme, comme la migration et la communication des neurones.
L’équipe de Wendy Chung a récolté les séquences d’environ 27 000 participants, et celles-ci sont mises à disposition pour les analyses d’autres chercheurs.
Références :
- Feliciano P. et al. NPJ Genom. 4, 19 (2019) PubMed
Source : https://www.spectrumnews.org/news/genetic-registry-reaps-bounty-of-new-autism-genes/
