L'autisme et le microbiote intestinal chez les enfants : un examen systématique

Une revue systématique sur les liens entre le microbiome et l'autisme. Les études sont trop hétérogènes et les résultats ne sont pas cohérents. Une étude approfondie est nécessaire.

karger.com  Traduction de "Autism Spectrum Disorder and the Gut Microbiota in Children: A Systematic Review"

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Bezawada N.a · Phang T.H.b · Hold G.L.c · Hansen R.d

aAberdeen Royal Infirmary, NHS Grampian, Aberdeen, United Kingdom
bRoyal Cornhill Hospital, NHS Grampian, Aberdeen, United Kingdom
cMicrobiome Research Centre, St George and Sutherland Clinical School, University of New South Wales, Sydney, NSW, Australia
dGlasgow Children’s Hospital, NHS Greater Glasgow and Clyde, Glasgow, United Kingdom

Tying the Knot IV / Les liens du mariage IV © Luna TMG Tying the Knot IV / Les liens du mariage IV © Luna TMG

Résumé

Introduction : Diverses études ont fait état de différences dans la composition du microbiote chez les enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA) par rapport aux frères et sœurs non affectés et aux témoins sains. Cette étude vise à passer systématiquement en revue la littérature existante concernant le rôle du microbiote intestinal dans les TSA.

Méthodes : Une recherche documentaire approfondie a été menée en utilisant les bases de données MEDLINE et EMBASE pour identifier les études (janvier 1966 à juillet 2019).

Résultats : Un total de 28 articles a été inclus. Les études ont porté sur 12 à 104 participants âgés de 2 à 18 ans et provenant de différentes zones géographiques. La majorité des études comprenaient des échantillons de matières fécales ; cependant, 4 études ont examiné des biopsies de muqueuses provenant de différents sites. L'hétérogénéité des méthodes de diagnostic des TSA, des prélèvements sur les organes intestinaux et des méthodes de laboratoire utilisées a rendu la méta-analyse inappropriée. Les espèces signalées comme étant significativement plus abondantes chez les enfants autistes comprenaient Clostridium, Sutterella, Desulfovibrio et Lactobacillus. Les résultats ne sont toutefois pas cohérents d'une étude à l'autre. En outre, les effets confondants potentiels de l'utilisation d'antimicrobiens, des symptômes gastro-intestinaux et du régime alimentaire sur le microbiote intestinal ne sont pas clairs en raison d'une évaluation généralement mauvaise de ces facteurs.

Conclusion : Il est clair que le microbiote intestinal est altéré dans les TSA, bien qu'une étude plus approfondie soit nécessaire pour déterminer s'il s'agit d'une cause ou d'un effet de l'affection.

2020 S. Karger AG, Bâle

Introduction

Des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que le microbiote intestinal joue un rôle dans la physiopathologie des troubles du spectre autistique (TSA) [1]. Des différences dans la composition du microbiote gastro-intestinal (GI) chez les enfants atteints de TSA par rapport aux frères et sœurs non affectés et/ou aux témoins sains non apparentés ont été signalées dans diverses études. Les taux de diagnostic des TSA ont augmenté de façon spectaculaire au cours des dernières décennies [2]. Bien que des modifications des critères de diagnostic et une plus grande sensibilisation à la condition puissent contribuer à cette augmentation, on pense que les facteurs environnementaux sont également importants [3]. Les facteurs de risque non génétiques, y compris les facteurs liés à la mère et à la grossesse, tels que les infections intra-utérines et l'exposition aux médicaments, ont gagné en intérêt car l'incidence des TSA a continué à augmenter à un rythme qui ne peut être expliqué par la génétique [4]. En outre, on s'intéresse de plus en plus au microbiote intestinal en relation avec les TSA [1].

Le tractus gastro-intestinal abrite l'un des écosystèmes les plus complexes et contient environ 100 trillions de microbes [5]. Le terme "microbiote" est un terme collectif pour cette communauté microbienne qui comprend les bactéries, les archées, les eucaryotes et les virus. La composition du microbiote intestinal chez l'adulte varie dans une certaine mesure et peut être influencée par l'alimentation, l'utilisation d'antibiotiques, le mode de vie et la génétique [5, 6]. Le microbiote intestinal est crucial pour la santé de l'homme, avec plusieurs fonctions métaboliques, protectrices et trophiques importantes, et a souvent été qualifié d'"organe oublié" dans la littérature [7]. Avec une capacité métabolique aussi impressionnante et une contribution à la santé de l'hôte, il n'est pas surprenant que le microbiote intestinal soit également impliqué dans les maladies. La caractérisation et la compréhension du microbiote intestinal dans la santé et la maladie est une voie prometteuse qui peut conduire à des bénéfices thérapeutiques par sa manipulation via ce que l'on appelle la thérapie microbienne.

Les modifications du microbiote intestinal observées dans les TSA peuvent avoir un rôle causal et perpétuer les symptômes gastro-intestinaux ou peuvent simplement être un facteur de confusion dû à une restriction alimentaire. Les enfants autistes souffrent souvent de toute une série de symptômes gastro-intestinaux, notamment de diarrhée, de douleurs abdominales, de constipation et de reflux gastro-œsophagien. Les estimations de la prévalence de ces symptômes varient de 9 à 91 % selon les études [8]. Une méta-analyse de McElhanon et al (9) a conclu que le risque de symptômes gastro-intestinaux était trois fois plus élevé chez les enfants atteints de TSA que chez les autres. Des études récentes ont suggéré que des modifications de la composition du microbiote intestinal chez les enfants atteints de TSA peuvent contribuer à la fois aux symptômes GI et aux symptômes neurologiques. Les résultats semblent être contradictoires d'une étude à l'autre. Si le microbiote intestinal joue un rôle dans la physiopathologie, il est possible de mettre au point un nouveau traitement en le manipulant au moyen de thérapies microbiennes [10-13]. L'objectif de cet article est de passer systématiquement en revue la littérature existante pour évaluer les variations du microbiote intestinal et comprendre son importance dans les TSA.

 (…)

Discussion

L'axe cerveau-intestin-microbiome est un concept qui fait référence aux interactions complexes entre le système nerveux central, le système gastro-intestinal et les microorganismes du tractus gastro-intestinal. L'importance des problèmes gastro-intestinaux chez les enfants atteints de TSA a conduit à l'étude de l'implication des microorganismes intestinaux dans la maladie. Dans cet article, nous avons systématiquement passé en revue la littérature et identifié 28 études évaluant le microbiote chez les personnes atteintes de TSA par rapport aux personnes en bonne santé. Malheureusement, nous n'avons pas été en mesure de réaliser une méta-analyse en raison de l'hétérogénéité des études.

Les altérations du microbiome intestinal sont impliquées dans les TSA ; les espèces qui ont été signalées comme ayant changé comprennent Clostridium, Desulfovibrio, Lactobacillus et Sutterella. La modification de la composition microbienne de l'intestin peut provoquer une perturbation de la barrière intestinale, permettant potentiellement la translocation des bactéries et de leurs antigènes, toxines et métabolites [12]. La fermentation bactérienne des hydrates de carbone alimentaires conduit normalement à la production d'acides gras à chaîne courte (AGCC). Il s'agit de molécules de signalisation ayant des fonctions diverses : les AGCC les plus abondants sont l'acide acétique, l'acide butyrique et le PPA. MacFabe [66] a montré que lorsque du PPA ou d'autres AGCC étaient injectés dans les ventricules cérébraux de rats, ceux-ci présentaient des changements biologiques, chimiques et pathologiques caractéristiques de l'autisme. Il est à noter que de nombreuses bactéries impliquées dans les TSA, telles que Clostridium et Desulfovibrio, sont des producteurs de PPA. En outre, des souches spécifiques produisent des toxines nocives telles que les lipopolysaccharides, qui peuvent théoriquement conduire à la production de cytokines inflammatoires et nuire au développement neurologique [38, 67]. Une augmentation des niveaux circulants de cytokines pro-inflammatoires a été signalée dans les cas de TSA [68].

On s'est beaucoup intéressé aux groupes de Clostridium dans les TSA, bien que la relation de cause à effet reste à prouver. Bolte et ses collègues (69) ont émis l'hypothèse que Clostridium tetani pourrait provoquer l'autisme en 1998, sans toutefois offrir de réponse précise sur le plan du mécanisme. Les clostridiacées synthétisent des produits métaboliques (par exemple, les phénols, le p-crésol, certains dérivés de l'indole) qui sont potentiellement toxiques pour l'homme. Une des premières études à spéculer sur le fait que la perturbation du microbiote intestinal pourrait contribuer à la symptomatologie de l'autisme a été publiée en 2000 par Sandler et al (70). Cette petite étude a montré une amélioration des symptômes autistiques après l'administration de vancomycine par voie orale. Les symptômes ont rechuté après l'arrêt du traitement et il a été suggéré que cela pouvait être dû au fait que les Clostridium sont des organismes sporulés, favorisant la récurrence [70]. Cependant, il est à noter que cette étude a utilisé des mesures non validées pour évaluer les symptômes de l'autisme. Ces résultats doivent encore être reproduits dans d'autres études.

Bien qu'il ne soit pas l'objet de cette étude, un microbiote intestinal altéré a également été observé dans des modèles de rongeurs atteints de TSA [71]. L'exposition prénatale au valproate anticonvulsivant (VPA) est un facteur de risque de TSA et l'exposition au VPA dans les modèles de rongeurs entraîne des troubles du comportement. Des études ont été rapportées montrant une altération du microbiote intestinal, une morphologie GI modifiée et une inflammation du SNC suite à un traitement prénatal au VPA [71]. Une étude de de Theije et al (72) a montré que les descendants de 28 jours traités au VPA avaient une abondance réduite de Bacteroidetes phyla, principalement constitués de Bacteroidales, et une augmentation des taxons microbiens Firmicutes, principalement constitués de Clostridiales. Ces résultats sont conformes aux conclusions de certaines des études examinées dans le présent rapport.

L'étude de la manière dont le microbiote intestinal peut être impliqué dans les TSA présente de nombreux défis, comme le montrent les résultats contradictoires et complexes des études menées jusqu'à présent. Il est important de noter qu'il n'existe pas de définition uniforme des TSA et que les critères de diagnostic ont continué à évoluer au cours des 15 dernières années. De plus, les troubles du spectre autistique englobent une gamme hétérogène de conditions de sévérité variable. Le nombre de participants aux études est souvent faible ; par conséquent, les risques d'erreurs statistiques de type 2 ne peuvent être négligés. Les méthodes d'échantillonnage, les sites et les techniques de laboratoire utilisés varient considérablement d'une étude à l'autre, ce qui rend invariablement la comparaison difficile. L'écosystème du microbiote intestinal dans les surfaces muqueuses est fondamentalement différent de celui des fèces ; par conséquent, les deux ne sont pas comparables [73]. La majorité des études rapportées ici ont porté sur les fèces. Il est compréhensible que les échantillons de muqueuses soient difficiles à obtenir dans ce groupe d'âge en raison de limitations logistiques et éthiques ; cependant, il s'agit d'une question d'échantillonnage importante à garder à l'esprit lorsque l'on tire des conclusions des études. Les bactéries à la surface des muqueuses sont en contact étroit avec l'hôte et peuvent avoir un rôle physiopathologique plus puissant que les bactéries luminales. Les études discutées ont utilisé diverses techniques pour étudier les communautés microbiennes. Les différences peuvent être dues à divers aspects : manipulation des échantillons, extraction de l'ADN, séquençage des différentes régions de l'ADN, couverture variable obtenue par les amorces PCR, profondeur du séquençage et méthodes bioinformatiques/statistiques.

En outre, toutes les études n'ont pas permis de partager des informations de base importantes sur les participants. Tous les résultats doivent être considérés avec prudence, notamment en raison de l'impact potentiel du régime alimentaire, de l'utilisation d'antimicrobiens et des symptômes gastro-intestinaux sur le microbiote intestinal. Les personnes atteintes de TSA sont connues pour avoir des intérêts alimentaires spécifiques : elles sont généralement limitées dans leurs choix alimentaires par la texture, l'odeur et le goût [74]. Certaines personnes atteintes de TSA suivent également des restrictions, telles qu'un régime sans gluten, afin d'essayer d'améliorer leurs symptômes. Bien qu'elles soient populaires auprès des parents et des cliniciens, il existe peu de preuves à l'appui de l'utilisation de thérapies diététiques pour le traitement des symptômes principaux des TSA [75]. Il a été établi que le régime alimentaire joue un rôle important dans la modélisation du microbiote intestinal [76]. Les protéines, les graisses, les glucides digestibles et non digestibles, les probiotiques et les polyphénols peuvent modifier le microbiome [60]. Plusieurs études ont montré qu'un régime alimentaire occidental (riche en protéines et graisses animales, pauvre en fibres) entraîne une diminution marquée des bactéries bénéfiques telles que les espèces Bifidobacterium et Eubacterium [60]. En revanche, le régime méditerranéen est considéré comme une alimentation saine et équilibrée, avec des effets positifs sur l'inflammation et les lipides, grâce à une augmentation des Lactobacillus, Bifidobacterium et Prevotella et une diminution des Clostridium [60]. En outre, il a été démontré que les modifications alimentaires peuvent induire des changements microbiens importants, même dans les 24 heures suivant un changement [77]. Pour clarifier la relation entre le régime alimentaire, les bactéries intestinales et l'autisme, les études futures doivent être soigneusement conçues en incluant des agendas alimentaires validés et objectifs et des historiques alimentaires détaillés.

Des études ont montré une incidence plus élevée de l'utilisation d'antibiotiques chez les personnes atteintes de TSA, notamment en raison de leur sensibilité à des infections telles que l'otite moyenne [78]. Dans une étude de pyroséquençage, des humains en bonne santé ont été exposés à la ciprofloxacine et leur microbiote a été évalué avant et après le traitement. On a constaté que la ciprofloxacine réduisait la diversité des bactéries [55]. La composition microbienne est largement revenue à l'état prébiotique après 4 semaines ; cependant, quelques espèces ne sont pas revenues à leur nombre initial dans les 6 mois [55]. Il est clair que les antibiotiques peuvent avoir une influence significative sur la composition du microbiote intestinal et peuvent donc être un facteur de confusion dans les études évaluant le microbiote intestinal dans les TSA.

Il est largement admis que les enfants atteints de TSA ont une prévalence accrue des symptômes gastro-intestinaux. Bien qu'une altération du microbiote intestinal ait été observée chez les enfants atteints de TSA présentant des symptômes gastro-intestinaux, les études menées jusqu'à présent ne permettent pas de savoir si ces changements sont également observés chez les enfants atteints de TSA ne présentant pas de symptômes gastro-intestinaux. Toutes les études n'ont pas abordé la présence et l'effet des symptômes gastro-intestinaux sur les TSA et les profils microbiens et très peu les ont pris en compte dans les analyses statistiques, ce qui rend l'interprétation des résultats microbiens encore plus complexe.

En conclusion, les TSA sont une affection de plus en plus courante qui touche des millions de familles dans le monde. Les études réalisées à ce jour ont donné des résultats incohérents, mais cela peut s'expliquer en partie par l'hétérogénéité des populations et des méthodes. Les futures études sur le microbiote intestinal dans l'autisme nécessitent une évaluation clinique plus objective, une cohérence dans la détermination et la description des cas. En outre, les détails concernant l'utilisation des antibiotiques, le régime alimentaire et les symptômes gastro-intestinaux sont essentiels pour démêler le lien entre l'autisme et une altération du microbiote intestinal. Il existe plusieurs raisons notables de considérer que le microbiote intestinal peut être impliqué dans l'autisme : l'importance des symptômes GI dans les TSA, le microbiome intestinal apparemment distinct de ces enfants et la plausibilité des mécanismes des produits bactériens causant des effets neurocomportementaux. Une meilleure compréhension de cette importante connexion entre l'intestin et le cerveau pourrait permettre de mieux comprendre les options diagnostiques ou thérapeutiques potentielles et contribuer à alléger le fardeau croissant des TSA.


29/01/2020

Aucune utilité clinique des tests actuels basés sur l’analyse du microbiote intestinal

Les tests basés sur l’analyse du microbiote intestinal et proposés actuellement n’ont aucun intérêt clinique pour le médecin ou son patient. Ces tests ne sont pas recommandés par la SNFGE et ne doivent pas être prescrits par les médecins quelle que soit leur spécialité.

Établir ou exagérer la causalité du microbiome intestinal : Leçons tirées des rongeurs associés au microbiote humain

Establishing or Exaggerating Causality for the Gut Microbiome: Lessons from Human Microbiota-Associated Rodents

Jens Walter - Anissa M. Armet  - B. Brett Finlay - Fergus Shanahan

Les maladies humaines sont de plus en plus liées à un microbiote intestinal altéré ou "dysbiotique", mais la question de savoir si ces changements sont causals, consécutifs ou témoins de la maladie n'est, pour la plupart, pas résolue. Les rongeurs associés au microbiote humain (HMA) sont devenus une pierre angulaire de la science du microbiome pour traiter les relations causales entre les microbiomes altérés et la pathologie de l'hôte. Dans une revue systématique, nous avons constaté que 95% des études publiées (36/38) sur les rongeurs HMA ont fait état d'un transfert de phénotypes pathologiques aux animaux receveurs, et beaucoup ont extrapolé les résultats pour faire des inférences causales aux maladies humaines. Nous pensons que ce taux excessivement élevé de pathologies transférables entre espèces n'est pas plausible et exagère le rôle du microbiome intestinal dans les maladies humaines. Nous préconisons une approche plus rigoureuse et plus critique de l'inférence de la causalité afin d'éviter les concepts erronés et de prévenir les attentes irréalistes qui pourraient miner la crédibilité de la science du microbiome et retarder sa concrétisation.

Version intégrale (anglais)

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